PD1H缺失导致皮肤性和系统性红斑狼疮

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陈韬，青年科学家，毕业于复旦大学生物系，先后在美国国立卫生研究院、荷兰伊拉斯莫斯医学中心、荷兰癌症研究所及德国分子药理学研究所学习工作多年，现为北京爱博生(Absea)生物技术有限公司研发总监，主要从事与抗体相关的原创技术开发。作者简介

这篇分子是耶鲁大学陈列平教授团队新鲜出炉的文章，发表在年12月的《科学-转化医学》杂志（1）。陈列平教授是世界范围内免疫学，尤其是肿瘤免疫学的最顶级权威之一，有许多奠基性的贡献，是华人的骄傲。

红斑狼疮常见的两种类型，一种是盘状红斑狼疮（DLE），也叫皮肤性红斑狼疮，DLE主要影响皮肤，面部的蝴蝶形红斑是患者的经典表现；还有一种是系统性（或称全身性）红斑狼疮（SLE），SLE影响的不仅是皮肤，还包括各种内脏器官，严重时会出现心、肺、肾等脏器损伤并危及生命。

红斑狼疮是一种自身免疫疾病，也就是说，人的自身免疫系统发生紊乱，不能识别自己和非己，去攻击机体自身的器官组织，其发病机理很大程度上是未知的。在过去六十年，只有贝利木单抗一种药被美国食品药品管理局批准用于治疗SLE，而DLE至今还没有一种获批药物。

多年来，科学家试图用实验动物来了解红斑狼疮的成因，尤其是遗传因素。在这篇文章之前，日本京都大学本庶佑教授团队（年诺贝尔医学生理学得主之一）发现缺乏PD-1分子的实验小鼠有狼疮样的迹象(2)，并且在某些SLE病人身上发现了抑制PD-1的自身抗体(3)。

在本篇文章，陈列平教授团队着重研究一个与PD-L1/PD-1通路有相似性的分子PD-1H，（该分子本身也由陈列平实验室首先发现，又称为VISTA,VSIR,Dies1,DD1,和Gi24）。缺乏PD-1H的小鼠，在6月龄（大约相当于人类20岁）有36%（图1左）的PD-1H缺陷雌性小鼠与正常小鼠相比（图1中）发展出皮肤性狼疮样症状（图1右），而只有5%的PD-1H缺陷雄性小鼠以及1.6%的无基因缺陷小鼠发展出类似症状，与人类情况有很强的相似性。

组织学上的分析显示，与正常小鼠相比（图2左），PD-1H缺陷的小鼠皮层出现淋巴细胞浸润等症状（图2中）和人类DLE组织形态病理学上具有相似性（图2右）。PD-1H小鼠也有更多的抗核自身抗体（图3左），抗双链DNA自身抗体（图3中），以及炎症因子（图3右）。在细胞学层面，与正常小鼠（图4左）和无狼疮小鼠（图4中）相比，狼疮小鼠有更多的中性粒细胞（图4右），没有PD-1H的中心粒细胞活性也更强，由此研究者设想PD-1H的一个功能是抑制中性粒细胞的招募。

到目前为止，研究结果提示PD-1H的缺失与狼疮发生有可能有联系。那么激活PD-1H会不会可以减弱或消除狼疮呢？研究人员之前开发了一种单克隆抗体MH5A来激活PD-1H，是一种理想的工具。在另一种狼疮模型小鼠MRL/lpr（此处PD-1H并没有缺失）中，研究人员采用MH5A单抗激活PD-1H，令人惊讶的是，各种狼疮表征都得到了大大的下降，与对照相比（图5上）皮肤炎症表征也大大消退（图5下），但并没有减弱狼疮肾炎。此外，研究人员还表征了PD-1H对T细胞和髓系细胞的信号抑制。

根据这些发现，研究人员认为PD-1H是狼疮的发病机理和进程中的关键因素，并且PD-1H激活可能有效治疗系统性和皮肤性狼疮。

我认为

1）后续的一系列条件性敲除实验和多基因敲除实验会更好的揭示PD-1H和狼疮之间的关系；2）相似的，分子细胞水平上比较PD-1，PD-L1和PD-1H并制备相应的激活性单抗也许会获得好的治疗性工具；3)在仔细比较人鼠异同后，由该研究提示出的新治疗策略也许在红斑狼疮病人上的带来令人欣慰临床效果。

参考文献1）PD-1H(VISTA)-mediatedsuppressionofautoimmunityinsystemicandcutaneouslupuserythematosus.SciTranslMed.Dec11;11().pii:eaax.doi:10./scitranslmed.aax.2）ImmunologicalstudiesonPD-1deficientmice:implicationofPD-1asanegativeregulatorforBcellresponses.IntImmunol.Oct;10(10):-72.3）Elevatedserumautoantibodiesagainstco-inhibitoryPD-1facilitateTcellproliferationandcorrelatewithdiseaseactivityinnew-onsetsystemiclupuserythematosuspatients.ArthritisResTher.Mar9;19(1):52.doi:10./s---4.

作者：陈韬北京爱博生(Absea)生物技术有限公司研发总监电邮：tchen

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