令人头痛的儿童泛发性脓疱型银屑病到底怎么

儿童脓疱型银屑病

图1、前胸部及腹部可见散在分布环形红斑、周围可见细小水疱、脱屑、瘙痒

图2、背部皮疹

图3、4表皮多灶性角质层下脓疱形成伴焦化不全，表皮散在中性粒细胞浸润，真皮浅层血管周围较多中性粒细胞和淋巴细胞浸润。

图5、天疱疮抗体阴性

图6、直接免疫荧光阴性

图7、治疗后

结合临床、病理检查诊断为：儿童泛发性脓疱型银屑病

鉴别诊断包括：角层下脓疱性皮病，IgA型天疱疮

扩展阅读

儿童泛发性脓疱型银屑病到底如何治？

银屑病是一种慢性炎症性皮肤疾病，影响1-3％人口。这种多因素丘疹鳞屑性疾病也是儿科常见疾病。特别是据报道，据估计目前发病率为40.8/10万人，发病平均年龄为7至10岁。由于儿童不同于成人，除了控制和限制疾病负担外，还需强调临床图片和管理的具体指南对进行早期干预，实现心理安慰和防止并发症的出现的必要性。然而，目前还未有儿童银屑病治疗的国际化标准指南。事实上，到目前为止，治疗主要基于已发表的病例报告、病例系列、成人银屑病指南、专家意见和其他儿科疾病用药经验。

光化学疗法

通常，儿童银屑病患者光疗治疗效果非常好，其被认为可用于治疗致残性的掌跖银屑病、皮损＞15–20%体表的弥漫性银屑病、顽固性斑状/滴状/脓疱型银屑病患者或不能应用系统性药物治疗的中度至重度银屑病患者。主要有三种选择：宽频中波紫外线（BB-UVB，-nm），窄谱（NB）-UVB（-nm）和UVA（-nm）。其能抑制DNA合成和角蛋白细胞增殖并诱导T淋巴细胞凋亡和抗炎介质产生。BB-UVB治疗点滴状银屑病效果良好。NB-UVB较BB-UVB引发更少红斑，特别是对点滴状或薄斑块状银屑病疗效显著，目前被认为是一线光疗法。其短期副作用包括皮肤干燥、瘙痒、红斑、水疱和活性疱疹病毒。另一方面，长期副作用，主要包括过早光老化和引发皮肤癌，因此，对接受光疗的儿童银屑病患者长期随访对阐明其相关副作用非常必要。光疗法可联合系统和局部治疗，分别与阿维A和卡泊三醇结合治疗，可减少UVB剂量累积和患癌风险。然而，早期潜在副作用、反复就医且需持续呆在UV室内的问题，通常使光疗不适用于治疗幼儿和婴儿；同样对患儿父母来说，预约管理和频率也是一个问题。光化学疗法通过UVA和光敏性补骨脂素（PUVA）起作用。PUVA疗法通常不用于12岁以下于儿童，因为其相关毒性作用，包括恶心和呕吐、头痛、眼和肝毒性、广泛光过敏疾病（需阳光照射24小时），可产生烧灼感，长期使用有发展为皮肤癌风险。事实上，由于PUVA的长期毒性，现在已很少用于儿童；通常选用局部PUVA治疗。

系统性药物治疗

严重顽固性斑块型、脓疱型或红皮病型银屑病和银屑病关节炎（PsA）需系统性用药。同成年人一样，儿童银屑病非生物制剂系统性用药（表2）包括：阿维A（一种非免疫抑制维A酸类）、免疫抑制剂甲氨蝶呤（MTX）和环孢素（CsA）。由于缺乏儿童银屑病随机对照试验，上述制剂均未被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗儿童银屑病。此类疗法治疗银屑病疗效和风险数据主要基于其他疾病受累患儿的长期用药经验，如鱼鳞病（阿维A），幼年型类风湿性关节炎（MTX）和器官移植（CsA）。由于其不良反应和其他潜在副作用风险，通常只对顽固性疾病、严重和（或）播散性疾病或青少年银屑病性关节炎（PsA）全身用药。全身性药物治疗可联合局部外用药物和/或光疗以提高疗效并降低不良反应风险。近期法国一项多中心回顾性研究数据(收集了-年例中度至重度儿童银屑病数据)显示，阿维A是最常用的治疗药物（54.4%），是主要的一线治疗药物（76.6%）。作者还强调了儿童银屑病系统性治疗的安全性，据报道，只有33.7%受试者产生副作用，其中大多数是良性的，不影响疗程。基于此研究，阿维A、MTX和CsA被认为是治疗儿童银屑病的一线药物，疗效好，副作用少。阿维A治疗斑块型、脓疱型和掌跖银屑病有效，MTX适用于斑块型和点滴状银屑病，CsA适用于红皮病型和掌跖银屑病。然而，由于儿童银屑病临床试验有限，缺乏指南，药物选择仍是一个挑战。另一方面，文献中也描述了其他非生物制剂系统性治疗儿童银屑病的方法，但在特定的国家有限使用（德国和荷兰的延胡索酸酯和日本的阿维A酯）。然而，大多数系统性治疗未被批准用于治疗儿童银屑病，且为“标签外”使用。因此，日常临床决策复杂，具有挑战。

阿维A

阿维A是第二代芳香类维甲酸，适用于儿童泛发性红皮病型和脓疱型银屑病的间歇治疗，和大龄儿童脓疱型、红皮病型或顽固性斑块状银屑病的长期治疗。此药还可联合外用药或NB-UVB光疗治疗。但是，阿维A治疗儿童银屑病缺乏随机对照试验。对角化病患者长期随访证实，儿童口服维A酸的安全性，但需持续监测。

每日治疗剂量应≤0.5-1.0mg/kg以防止毒副作用出现。常见不良事件包括唇炎、干燥症、瘙痒症、鼻衄、血脂和肝酶升高，通常不会导致治疗中断。致畸性和骨骼变化是最严重的不良事件。年轻育龄女性不应使用阿维A或与口服避孕药联合治疗，停药后3年内应避免妊娠。对骨骼的影响似乎只与长期高剂量阿维A治疗有关，而骨骼系统影像学改变与长期低剂量阿维A给药的关系仍不清楚。已证实骨骼异常与治疗剂量或疗程长短无关，据报道，尚未有证据表明骨质增生或骨质疏松风险增加与长期维甲酸治疗有关。尽管如此，对长期使用维甲酸治疗的儿童应进行骨和脊柱放射学检查和定期生长参数评估。案例报告和一小部分病例系列表明，阿维A可单独给药或与糖皮质激素、MTX、NB-UVB光疗或PUVA联合治疗儿童银屑病，尤其是治疗脓疱型银屑病和红皮病型银屑病。虽然一般治疗2-3月后临床症状明显改善，但间歇治疗复发疾病更为常见。总的来说，阿维A用药耐受性好，不良反应较少。

甲氨蝶呤（MTX）

甲氨蝶呤是一种调节免疫系统和炎症过程的抗代谢药物。其抗银屑病用药可以追溯到20世纪50年代，至今仍是全球最常见的治疗严重性银屑病的处方药。MTX被认为是系统性治疗儿童中度至重度斑块状银屑病的首选药物。然而，该药同样适用于PsA、泛发性、顽固性、严重或致残性儿童银屑病和对外用药和光疗治疗耐药的儿童红皮病型或泛发性脓疱型银屑病。

MTX治疗患儿的优势在于其疗效和每周口服剂量（0.2-0.7mg/kg/周）。推荐增加剂量（1.25-5mg/周）直到临床症状改善，随后缓慢减少至维持剂量。然而，迄今为止，MTX治疗儿童银屑病的剂量和疗程尚未达成一致，由于大量报道显示个体差异以及药代动力学在个体间的低差异性，促使在药物治疗初期需进行疗效监测和剂量个体化。一旦病情稳定，推荐有效的低维持剂量用药以减少副作用。MTX肠道外给药只用于对口服治疗无效或对胃肠道产生副作用的情况。有许多潜在的副作用，主要包括恶心、呕吐、疲劳、血液异常、肝毒性、肺毒性和药物相互作用，需临床实验室监测。临床上通常有出现MTX的轻微短期副作用。由于MTX的总累积剂量与肝中毒有关，如果患儿需系统性治疗长达数年，应避免MTX用药。相对于成人，肝中毒和肝纤维化在儿童中罕见，专家不建议活检，除非临床和/或实验室检查明显异常或是累积剂量超过1.5g。通常，儿童银屑病患者应用MTX产生的长、短期副作用较成人少，更加轻微，可能是因为联合用药频率低，并发症少。常规叶酸治疗可提高耐受性，减少恶心、巨红细胞性贫血、全血细胞减少和转氨酶过高的出现，尽管最佳剂量和给药时机仍不清楚。一些医生指出每次MTX服药后，连续叶酸用药2天，而其他医嘱则建议除MTX治疗外，需每日服用叶酸。

最近一项前瞻性注册研究分析(25例斑块型银屑病儿童)证明了，口服和/或皮下注射MTX的安全性和疗效。基于现有证据，MTX被认为是系统性治疗儿童中度至重度斑块型银屑病及其变异型的可选药物。从儿童CAPTURE注册表（单中心、纵向的、长期的每天观察银屑病患儿队列）中搜集的前瞻性数据的亚群分析表明，MTX对银屑病面积和严重性指数（PASI）评分有积极作用，可提高生活质量，安全性好。特别是，25例儿童银屑病患者，给予MTX最大剂量为0.14~0.63mg/kg，每周一次，治疗12周和14周后，4.3%和33.3%的患儿，PASI为75，治疗36周和48周后，40%和28.6％的患儿，PASI为75。治疗也导致（24周9.0~3.8）儿童皮肤病生活质量指数显著下降，无严重不良事件[报道最多的不良事件是严重恶心（20％）、感染需抗生素（20％）和疲劳（16％）]。若干病例报告和少量病例系列显示MTX对顽固性斑块型银屑病、红皮病型银屑病、脓疱型银屑病和严重掌跖银屑病有效，最小年龄为2岁。治疗5周后，临床显著改善，据报道，持续治疗1.5个月~3年临床症状消退。恶心和呕吐是常见不良反应，也可见肝酶短暂升高。

环孢素A

环孢素是一种免疫抑制剂，能抑制白细胞介素-2（IL-2）和T淋巴细胞功能。FDA批准环孢素用于治疗免疫功能正常成人的严重、顽固型银屑病和接受移植的年满6个月以上的儿童银屑病。然而，此药也可用于治疗严重性银屑病，包括脓疱型和红皮病型银屑病，用于先前治疗无效的病例以及短期的危机管理。事实上，病例系列和报告支持采用CsA治疗顽固性斑块型和脓疱型幼年银屑病，剂量为1.5–5mg/kg/天，持续6周-2年。CsA治疗4-8周，临床观察可见其疗效，因其起效快，其被认为是控制不稳定疾病的理想药物。为提高CsA疗效和降低其毒性，可与局部和其他系统性治疗联合使用。CsA剂量范围通常为3~5.0mg/kg/天，可影响其改善率，应逐步减量至维持疾病控制所需的最低剂量。CsA在儿童和成人银屑病患者中药代动力学存在差异：儿童口服吸收更少，症状消退更快，并且稳定状态下容量分布更大。因此，对儿童银屑病病例，可能需给予较高剂量的CsA或每天给药3次。一般情况，疗程不应超过12个月，且必须密切监测肾功能。事实上，肾毒性、高血压和免疫抑制风险限制了CsA的使用；因此，治疗前和治疗中实验室和血压检测是必要的。其他不良事件包括恶心、腹泻、肌痛、头痛、电解质异常（高钾血症和低镁血症）、高脂血症、多毛症和牙龈增生。值得注意的是其治疗儿童银屑病也会导致恶性肿瘤的风险，特别是皮肤癌和淋巴细胞增生性疾病；然而，每天使用剂量≤5mg/kg并避免CsA与其他免疫疗法联合使用，这种风险可忽略不计。事实上，尽管CsA可与若干局部或系统性药物（阿维A）联合治疗，以减少两个组合剂的总剂量和疗程，但因NB-UVB潜在的发展为非黑素瘤皮肤癌的长期风险，应避免与NB-UVB联合应用。若干病例报告和少量病例系列证明，无论单独使用CsA或与局部治疗或糖皮质激素联合治疗，年满11个月以上脓疱型银屑病、红皮病型银屑病、顽固斑块状银屑病和掌跖银屑病患儿，接受2-3个月治疗后临床改善显著。近期，通过对土耳其布尔萨Medicine大学皮肤病学和性病学至患者病历回顾性分析，22例儿童银屑病患者采用CsA治疗。CsA平均治疗剂量为3.47±0.62mg/kg/天，平均疗程为5.68±3.29个月。22例患者中有17例（77.3％）接受4周的治疗后，效果良好，皮损完全消退。此外，近期意大利针对38例儿童银屑病患者的多中心回顾性分析表明，CsA治疗效果好，耐受性好。特别是，据报道38例患者中15例（39.4％）使用中位剂量的CsA3.2mg/kg/天治疗16周后，PASI从基线水平达到C75％。另一方面，由于实验室检查异常或不良事件，38例患者中8例（21.05％）停止治疗，若仔细监测，CsA可能是目前代替系统性免疫制剂治疗严重儿童银屑病的方法。

阿维A酯

阿维A酯是一种芳香维甲酸衍生物，如阿维A，是一种游离酸。阿维A酯通过抑制角化过度和细胞分化发挥作用。现今，通常使用阿维A取代阿维A酯，因为阿维A较阿维A酯消除半衰期更短，具有更有利的药代动力学特征。事实上，阿维A酯贮存于深部组织，消除半衰期极长，停药后至少3-4个月可检测到药物血浆水平。因此，不常使用阿维A酯，通常仅在某些亚洲国家（阿维A不被批准使用或不在医疗保险报销范围内）（尤其是日本）应用。已报道阿维A酯治疗14例脓疱型银屑病患儿。给药剂量范围为0.25~1.5mg/kg/天，大多数病例都显著改善。副作用包括干燥症、皮肤脆弱和肝酶、乳酸脱氢酶和胆固醇和甘油三酯水平短暂升高。除了因其致畸性，育龄期年轻女性不应使用外，阿维A酯治疗儿童的主要问题是骨骼毒性风险；因此，需对脊椎和骨龄X线片定期监测，以防阿维A引发相似症状。

延胡索酸酯

延胡索酸酯（FAEs）是小分子，具有广泛的免疫调节作用。目前，已报道应用FAE治疗14例脓疱型银屑病患儿。平均疗程为48.6周，每天服用剂量为mg~mg，64.3％受试者症状改善。最常见的不良事件为胃肠道副作用（92.9％），其次为皮肤潮红（71.4%），随后为淋巴细胞减少（45.5％）和嗜酸性粒细胞增多（36.4％），症状通常轻微且短暂。Balak等14例儿童银屑病患者回顾性队列分析显示了类似疗效和安全性。另外，一项儿童期或青春期银屑病受试者获得的数据分析表明，长期FAE治疗安全、有效，同时表明推荐成人使用的剂量应用于儿童和青少年同样有效，且耐受性良好。若必须进行系统性治疗，FAEs被认为是有效治疗儿童银屑病患者的备选药物，特别是在荷兰和德国一些城市很常见。事实上，德国S3指南认为FAEs是治疗成人银屑病的一线药物，但治疗儿童银屑病患者仍在“标签外”使用。

他克莫司

他克莫司属于大环内酯类抗生素，其抑制T细胞尤其是IL-2以及IFN-γ的抑制作用比环孢素A强倍，治疗严重顽固性斑块状银屑病有效，治疗6周后皮损明显好转，不良反应与环孢素A类似，但对肾毒性、高血压及骨髓抑制作用较轻。

吗替麦考酚酯

吗替麦考酚酯是一种口服免疫制剂，其能阻断DNA合成和细胞增殖，用于骨髓移植，也用于治疗严重的银屑病，主要不良反应为胃肠道症状、贫血、白细胞减少、有增加感染和诱发肿瘤风险，应注意监测。

生物制剂

生物制剂是靶向炎症特异性介质的一种新型药物。在过去的数年间，已有多项随机对照研究证实了采用肿瘤坏死因子α（TNF-α）拮抗剂（依那西普、英利昔单抗和阿达木单抗）或白介素-12/23（IL12/IL23）通路抑制剂（乌司奴单抗）靶向治疗重度和/或顽固性银屑病以及成人银屑病关节炎（PsA）的疗效。然而，尚缺乏证据支持生物制剂在治疗儿童银屑病中的作用。事实上，虽然尚未知生物制剂治疗儿童银屑病的确切作用，但其作用也逐渐明确。生物制剂是用于儿童的一个有吸引力的治疗方法，一部分原因是，与全身性药物相比，其可提供更为方便的给药方案以及较少的实验室监测。需进行进一步的研究，以确定这些制剂的疗效、儿科用药以及长期安全性（表3）。

依那西普，商品名：恩利

大多数文献推荐使用依那西普治疗儿童银屑病。它是一种可溶性肿瘤坏死因子受体（其可逆性结合肿瘤坏死因子），通过皮下注射给药，2次/周。在儿童中，FDA仅批准其用于治疗青少年特发性关节炎(JIA)，尽管在年，欧委会已批准其用于治疗对非生物性系统疗法（也包括光疗法）不耐受或有抵抗的6岁及以上的慢性斑块状银屑病儿童。在儿童银屑病中，其有效性和安全性的最佳数据来自一项随机双盲III期临床试验，研究包括例4-16岁的中至重度斑块型银屑病患儿，且接受依那西普(0.8mg/kg/周)治疗48周以上。未发现机会致病菌感染（包括结核病）、脱髓鞘病变、肿瘤或死亡。此外，通过评估69例参与研究长达周，达到清除/几乎清除状态的患者，此研究的开放标签延长期证实了其有效性和安全性。在延长期出现的最常见不良事件为上呼吸道感染、咽炎、注射部位反应以及头痛，且未观察到该患者人群长期治疗出现新的安全性问题。这些数据通过Beikert等人对8例重度银屑病患儿（对其他疗法无效）研究后证实：12周内，6例患者的PASI减少75%。2例患者因治疗无效在第12周停止治疗。文献中有关依那西普治疗红皮病型银屑病的有效性数据存在矛盾。Campione等人曾报道依那西普治疗患有重度红皮病型银屑病的3岁白人双胞胎无效。取得患方知情同意后进行“标签外”治疗，因患者年龄小，依那西普的初始剂量为皮下注射0.8mg/kg，1次/周。注射10次后无效，继而停止治疗。然而，Frega等人曾报道一例7岁红皮病型银屑病患儿对环孢素和甲氨蝶呤无效，但对依那西普治疗有效。

英利昔单抗，商品名：类克

英利昔单抗是一种嵌合单克隆抗体，通过靶向可溶性和膜结合的TNF-α起作用。其为唯一通过输注给药的TNF-α抑制剂，并且已被FDA批准用于治疗6岁及以上的克罗恩病患儿。基于其在成人银屑病患者的治疗经验，与其他TNF-α抑制剂相比，英利昔单抗造成感染、结核病复发、输液反应以及充血性心力衰竭的风险较高，需警惕肝毒性的风险。

尚缺乏英利昔单抗治疗儿童银屑病的评估数据。然而，零星病例报道已证实，英利昔单抗对在甲氨蝶呤、环孢素和口服维A酸的初始治疗失败后的儿童顽固性、泛发性脓疱型或红皮病型银屑病治疗的有效性。有意思的是，仅1例病例报道英利昔单抗（作为一线疗法）成功治疗一例9岁泛发性脓疱型银屑病的白人女孩。患者分别在入院的第3天和第17天注射英利昔单抗（5mg/kg），临床症状迅速改善。英夫利昔单抗的耐受性良好，并且没有不良事件记录。然而，Skrabl-Baumgartner等人报道1例泛发性脓疱型银屑病患儿对英利昔单抗与甲氨蝶呤的联合治疗有效。

阿达木单抗，商品名：修美乐

阿达木单抗是一种抗TNF-α的单克隆抗体。年，FDA批准阿达木单抗仅用于治疗6岁及以上儿童溃疡性结肠炎和克罗恩病，EU同意其上市，并用于治疗2岁及以上的青少年特发性关节炎。尽管如此，数个评估阿达木单抗治疗克罗恩病、溃疡性结肠炎以及葡萄膜炎患儿的长期安全性试验已发表。已报道最常见不良事件为无合并症的感染和注射部位的疼痛反应。已发表的阿达木单抗治疗青少年银屑病病例报道仅有3例，其中，阿达木单抗成功治疗了2例对依那西普和其他系统性药物抵抗的脓疱型银屑病患儿，剂量为每2周40mg；然而，一例伴有Hallopeau连续性肢端皮炎史的9岁女孩，在接受阿达木单抗治疗8周后，完全缓解。阿达木单抗已被EU批准上市，用于治疗4岁及以上且对局部治疗和光疗法反应不佳的慢性斑块状银屑病患儿。

乌司奴单抗是一种人源化单克隆抗体，通过结合IL-12和IL-23炎症因子共享的p40蛋白亚基起作用。乌司奴单抗用于儿童治疗的数据有限。在文献报道中，乌司奴单抗仅成功治疗过3例重度斑块状银屑病患儿。然而，近期一项涉及例青少年患者（12-17岁）的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（CADMUS研究）已对该治疗的有效性和安全性进行了评估。与接受安慰剂的10.8%的参与者相比，78.4%和80.6%的青少年分别接受半标准剂量（0.mg/kg）和标准剂量（0.mg/kg）治疗，在第12周时，PASI达到75。

司库奇尤单抗（苏金单抗），商品名：可善挺

司库奇尤单抗（苏金单抗）是在中国仓鼠卵巢细胞系（CHO-HPT1）中表达的，具有高亲和性的全人源单克隆抗体，属于IgG1/κ同种型亚类，可选择性结合人白介素-17A（IL-17A）并中和该细胞因子的生物活性,通过抑制IL-17A而发挥作用。被推荐用于治疗中至重度成人斑块状银屑病患者（其为系统性疗法的候选者），通过皮下注射给药。

阿普斯特，商品名：Otezla

阿普斯特（APR）是一种新型的口服、小分子磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂。阿普斯特可抑制PDE4活性，提高细胞内环磷酸腺苷水平，进一步调控肿瘤坏死因子和其他炎性细胞因子的表达，最终抑制炎症反应。用于治疗成人活动性银屑病性关节炎或中至重度成人斑块状银屑病患者（其为光疗法或系统性疗法的候选者）。尚无这些新药用于儿童患者的病例报告或其他研究文献。

结论

银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，儿童常见。近1/3的病例起病于儿童期，并且其患病率和发病率逐步增加。因此，临床医师对所有年龄段都必须保持临床怀疑为银屑病的诊断。即便局部和系统性疗法均可用，但儿童银屑病的治疗仍存在困难，主要是因为缺乏标准化指南，并且来自随机对照试验的循证数据极其有限。特别是，系统性治疗的有效性和安全性证据仍然有限，由于缺乏患儿的长期数据，进而导致医师通常依靠已发表的病例报告和病例系列报道，以及风湿病学、胃肠病学和肿瘤学的其他儿科疾病经验来进行诊治。因此，在日常会诊中，临床医师必须遵循一般的治疗方法来使获益风险比最大化（表1）：治疗方案的选择应依据具体病例而定，着重考虑该病对患者及其家人的影响。这无疑需要更多的前瞻性研究和多中心的国际登记处来对儿童银屑病的系统性疗法进行评估，从而发展为儿童银屑病治疗的国际指南。

参考文献：

DermatolTher(Heidelb)()6:–

中国临床皮肤病学第2版、

安德鲁斯皮肤病学13版