噬血细胞性淋巴组织细胞增生症

河北祥合健康管理有限公司专注儿童早期发育干预与康复教育噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH),又称噬血细胞综合征(hemophagocyticsyndrome,HPS),是由于多种致病因素导致机体免疫调节亲乱,巨噬细胞和T细胞过度增殖、活化和高细胞因子血症,引起全身炎症反应和多脏器功能损害的一组综合征。本病好发于婴儿和儿童,复发率和死亡率高。

确切的病因与发病机制尚未完全阐明。国际组织细胞协会将其分为原发性HLH和继发性HLH。

1.原发性HLH原发性包括家族性HLH(familialhemophagocyticlymphohistiocytosis,FHL)和遗传性免疫缺陷相关性HLH(如Chediak-Higashi综合征等)。由于存在免疫清除功能相关的基因缺陷，穿孔素(perforin)依赖的细胞毒功能如自然杀伤细胞(NK细胞)和细胞毒细胞(CTL细胞),不能及时清除被病原体(如EB病毒等)感染的靶细胞，抗原物质持续存在并刺激T细胞和巨噬细胞过度增殖和活化,分泌和释放大量的炎症性细胞因子,此时称之为细胞因子“风暴”(cytokinestom)。这些细胞因子包括IFN-γ、IL-12、IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α及sCD25等,进一步刺激淋巴细胞等炎症细胞的增殖与活化,引起多器官炎症反应和组织损伤。除穿孔素基因(PRF1)缺陷可导致这一病理生理过程外,其他HLH相关蛋白/基因,如Munc13-4/UNC13D、Munc18-2/STXBP2和Syntaxin11/STX11等基因缺陷,在诱发因素作用下,均可发生HLH.

2.继发性HLH临床上许多患儿没有免疫清除功能相关基因的缺陷而发生的典型HLH。由病毒、支原体、细菌、真菌等感染诱发的称之为感染相关性HLH;由肿瘤(如恶性淋巴瘤、白血病等)诱发的称之为肿瘤相关性HLH;风湿免疫性疾病相关性HLH又称之为巨细胞活化综合征。免疫抑制、造血干细胞或器官移植、某些药物亦可作为儿童HH的触发因素,这些诱发因素可能与疾病本身产生细胞因子过多，或其免疫系统素乱引起自身抗原处理异常导致细胞因子分泌和释放过多有关。

由于巨噬细胞对组织器官的浸润和高细胞因子血症,病情进展迅速。高细胞因子可导致HLH患儿持续发热;并激活巨噬细胞非特异性吞噬血细胞，表现为骨髓等网状内皮组织“噬血”现象,过度增殖和活化的巨噬细胞吞噬血细胞的作用,以及IFN-γ和TNF-α直接抑制骨髓造血细胞增殖与分化,导致HLH患儿不同程度的全血细胞减少;高水平的TNF-α可明显降低脂蛋白脂肪酶(lipoprteinlipaseLPL)活性,引起高脂血症;活化的巨噬细胞产生大量的铁蛋白和纤溶酶原激活物,引起铁蛋白升高、血清纤溶酶升高和纤维蛋白原下降。血清中高水平可溶性IL2受体(sCD25)则由活化的淋巴细胞产生。大约10%-30%的HLH患儿合并神经系统损害,表现为软脑膜和全脑的组织细胞和淋巴细胞浸润、脑白质血管周围反应性胶质细胞增生,亦可见脑组织的局灶性坏死和脱髓鞘改变。

原发性HLH多在2岁以内发病,常问不出家族史。继发性HLH可见于各个年龄段。本病临床表现具有异质性和多样性特点,病情往往进行性加重,主要与过度增殖与活化的巨噬细胞浸润和细胞因子“风暴”有关。

1.发热常为不规则发热,体温多38.5℃;也可呈持续性及消耗性发热,对退热药物反应不佳。

2.贫血和出血常表现为中、重度贫血,且输注红细胞难于纠正。出血症状明显,可表现为皮肤和黏膜出血点、瘀斑、鼻出血、穿刺部位的渗血、血肿、消化道出血、血尿等。

3.肝、牌、淋巴结肿大多有明显的肝、牌大,部分患儿有淋巴结肿大;由于肝功能损害导致黄疸、腹水等。

4.皮疹表现为全身性斑丘疹、麻疹样红斑、红皮病等,亦可表现为水肿、脂膜炎、皮肤瘀斑等。

5.神经系统损害患儿出现头痛、呕吐、意识障碍、共济失调、精神运动性障碍;部分患儿出现脑神经麻痹;婴儿表现为易激惹、前囟门紧张、颈强直和肌张力改变等;病程晚期则可出现抽搐和昏迷。