CRPM宋红梅教授重视药源性

宋红梅教授

博士生导师，中国医医院儿科主任。

目前担任中华医学会儿科委员会常委、儿童用药委员会主任委员、免疫学组副组长；北京医学会儿科学委员会副主任委员、风湿免疫学组组长；国家卫生计生委合理用药专家委员会儿童用药专业组副组长；《中华儿科杂志》副总编、《中国实用儿科杂志》、《临床儿科杂志》、《中华医学杂志英文版》、《WorldJournalofPediatrics》、《ClinicalNephrology》等杂志的编委和审稿专家。研究方向为儿童风湿免疫性疾病，主持或参加多项科研基金，发表国内外学术论文百余篇。

医院儿科宋红梅教授主要谈到了要重视药源性疾病和药物性狼疮等问题，并从药源性疾病的概念谈起，讲到药源性疾病仅次于心脏病、癌症、慢性肺病和脑卒中，占全部住院患者的0.3%～5.0%。

药源性疾病可分为三类：①与剂量相关：由药物剂量过大引起的药理作用增强所致，呈剂量依赖性，能预测，发生率高，病死率较低；②与剂量无关：主要与人体的特异体质有关，较难预测，发生率低但危害性很大，病死率高；③正常剂量长期应用：潜伏期长，没有清晰的发病时间。

其致病因素包括：①药物本身因素：马兜铃酸肾病；②机体相关因素：年龄、性别、种族、病理状况、生理周期、生活习惯等身体状况等；③不合理用药：滥用或错用药物或不按医嘱自服/乱用药物、药物相互作用因素。

宋红梅教授还分析了药物代谢中儿童与成人相异的特点，如：

▲小儿体液总量和成人相比相对较多，代谢旺盛，水、电解质交换速度快，但对体液的调节功能差；

▲药物与血浆蛋白的结合是影响药物作用的重要因素；

▲血-脑屏障发育不完善，一些药物容易透过血一脑脊液屏障在脑组织中蓄积引起神经系统反应；

▲婴幼儿的肝细胞酶系统发育尚未成熟，在酶参与下的氧化、还原、水解、结合反应能力弱，药物代谢缓慢、血中半衰期延长；

▲婴幼儿的肾小球、肾小管的功能均未成熟，肾小球滤过率较低，肾小管重吸收、排泄、浓缩和稀释功能也较低；

▲皮肤纤细、薄嫩，富于水分，对药物的吸收高于成人，尤其处于创伤、烧伤时吸收量更明显增高。

因此儿童的药源性疾病主要是药物性肝损伤、肾毒性、皮肤过敏、药物性狼疮四个方面。

药物性肝损伤

儿童药物性肝损伤发生率低于成人，分为内源性肝毒性（剂量依赖型）和特异质性反应（剂量非依赖型）。

?引起药物性肝损伤的药物通常为乙酰氨基酚（70%）、抗生素（阿莫西林、米诺环素）、抗癫痫（拉莫三嗪、丙戊酸钠、苯巴比妥）；抗ADHD药物（哌醋甲酯）。

?临床表现为恶心、呕吐、厌食、转氨酶升高、瘙痒和黄疸；也可出现发热、皮疹、关节痛和面部水肿等；最终至导致肝纤维化、肝硬化；甚至肝功能衰竭而死亡。

肾毒性

药物性肾毒性可影响肾间质、肾小球或肾小管，出现肾间质性肾炎和急性肾小管坏死，罕见肾小球血管疾病。发病机制包括影响肾小球滤过率、直接损伤肾小管上皮细胞、药物在肾小管内形成结晶、免疫因素参与。

?常见引起肾毒性的药物有抗生素或非甾体抗炎药（NSAID类抗炎药、阿莫西林、头孢曲松）。

?临床表现为酸碱异常、电解质失衡、尿沉渣异常、蛋白尿、血尿及肾小球滤过率下降。

皮肤过敏

药物导致的严重皮肤过敏，通常包括重症多形性红斑（SJS）或中毒性表皮坏死松解症（TEN）。TEN发病率为0.4～1.2:。已经证实已HLA基因与SJS和TEN明显相关，且具有种族差异性。

?常见会出现严重皮肤过敏的药物有抗癫痫药物、抗生素（特别是磺酰胺）、非甾体类抗炎药物、别嘌呤醇等。

药物性狼疮

药物性狼疮是指由于服用药物后出现类似狼疮样表现的一种临床综合征。可表现为发热、皮疹、关节炎、浆膜炎等，血中ANA、抗组蛋白抗体升高，而男女发病比例无明显差异，且更常见于较年长人和白种人。

发生药物性狼疮的风险在不同药物之间差异相当大，如普鲁卡因酰胺15%～20%、肼苯哒嗪7%～13%、抗TNF药物2/、米诺环素5/0。致病药物包括：明确相关的异烟肼、肼苯哒嗪、普鲁卡因酰胺、米诺环素、氯丙嗪；可能相关的青霉胺、柳氮磺胺吡啶、抗惊厥药、抗甲状腺药、他汀类药物、β受体阻断剂、干扰素α；可疑相关的抗生素、NSAIDs等；新报道药物还有依那西普、英夫利昔单抗等。

宋红梅教授还详细阐述了药物性狼疮的发病机制及临床表现。

?如遗传因素中乙酰化个体状态：慢性乙酰化患者（肝脏合成N-乙酰基转移酶减少）使相关药物游离水平增加，服用普鲁卡因酰胺或肼苯哒嗪更容易或更快诱导药物性狼疮；以及免疫遗传特征：可能的遗传危险因素包括人类白细胞抗原（HLA）-DR4、HLA-DR，以及补体C4的无效等位基因。还有自身抗体问题，如狼疮或血管炎相关抗体ANA或ANCA；使用普鲁卡因胺、肼屈嗪、氯丙嗪和奎尼丁的患者中，总体上超过95%的患者会出现抗组蛋白抗体；主要对抗的是组蛋白二聚体H2A-H2B和DNA构成的复合物；通常缺如抗dsDNA和抗Sm抗体。

?临床表现有多器官受累（皮肤、关节、肾脏、CNS等）；亚急性皮肤红斑狼疮最多见，有环形红斑、丘疹鳞屑型红斑、结节性红斑等；50%以上有发热、疲劳、体重下降等全身非特异性症状；90%出现关节疼痛，以手的小关节最易受累；50%可影响肌肉。实验室检查ANA多为均质型；95%抗组蛋白抗体阳性，病情好转后可很快阴转；抗Sm抗体和抗dsDNA抗体常为阴性；常出现抗SSA或SSB抗体，且常持续数周至数年；90%出现关节疼痛，以手的小关节最易受累；补体水平多正常。

?一般符合以下特点即可诊断：患者出现红斑狼疮样临床表现和血清学异常，ANA阳性，在症状出现前数周至数年有应用可疑药物的病史（但在应用可疑药物前没有红斑狼疮病史），停用药物后症状能够很快缓解；不一定满足ACR的分类标准；临床症状轻，肾脏和神经受累也较少见。

?关于治疗，通常是停用可疑药物，根据病情选择药物（糖皮质激素及免疫抑制剂），绝大部分患儿预后良好。

鉴于对儿童药源性疾病多发的重视，宋红梅教授呼吁要加强药物知识的宣传，提高人们合理用药水平，特别对中草药及其制剂的毒副作用应予重视；用药要有明确指征，注意排除禁忌证；谨慎联合用药，用最少品种药物达到治疗目的，注意药物联用引起的不良反应；熟悉老年人、孕妇、婴幼儿等特殊患者的临床用药；加强药物不良反应监测，及时掌握信息。

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