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打造唯达宁皮肤病特色诊疗中心寻找战略合作

 

唯达宁盐酸特比萘芬片临床资料

一、产品优势

1、皮肤病在我国是一种常见病,发病率较高,且有些皮肤病不易根治,治愈后易反复。我们仅以由真菌感染引起的脚气为例,该病在全国平均发病率就达到1/3左右,在温度和湿度相对较高的南方地区发病率甚至超过50%。国内皮肤病用药以抗真菌药物为主。

2、盐酸特比萘芬片主要成分特比萘芬的前身为合成萘替芬,具有较高的光谱抗真菌性,但只能外用。由于其良好的抗菌活性和新颖的结构特点,很快引起人们的重视。特比萘芬口服吸收好,并主要以高浓度分布于皮肤角质层,它对浅部真菌感染作用较强,外用或短期口服可以治愈绝大部分皮肤真菌病,随着市场的推广和深入开发,临床应用已日益广泛。

二、药理毒理

特比萘芬是一个丙烯胺类药物,对于皮肤、发和甲的致病性真菌包括皮肤癣菌,如毛癣菌(如红色毛癣菌、须癣毛癣菌、疣状毛癣菌、断发毛癣菌、紫色毛癣菌)、小孢子菌(如犬小孢子菌)、絮状表皮癣菌以及念珠菌属(如白色念珠菌)和糠秕癣菌属的酵母菌均有广泛的抗真菌活性。对于酵母菌,根据菌种的不同而具有杀菌效应或抑菌效应。

特比萘芬特异地干扰真菌固醇生物合成的早期步骤,由此引起麦角固醇的缺乏以及角鲨烯在细胞内的积聚,从而导致真菌细胞死亡。特比萘芬通过抑制真菌细胞膜上的角鲨烯环氧化酶来发挥作用。角鲨烯环氧化酶与细胞色素P系统无关。特比萘芬不影响激素或其他药物的代谢。

口服给药时,皮肤、发和甲中的药物浓度均可达到杀真菌活性的水平。

三、药代动力学

口服单剂量mg特比萘芬在2小时内达到血浆峰值,浓度为0.97ug/ml。吸收半衰期为0.8小时,分布半衰期为4.6小时。食物对特比萘芬的生物利用度有中度影响,但并不需要因此而调整剂量。特比萘芬与血浆蛋白结合紧密(99%),它迅速经真皮弥散,聚集于亲脂性的角质层。特比萘芬也能经皮脂排泄,这样在毛囊、毛发和富含皮脂的皮肤达到高浓度。也有证据表明特比萘芬在开始治疗后第一周内即可分布到甲板。

特比萘芬经过至少7种CYP异构酶,主要包括CYP2C9,CYP1A2,CYP3A4,CYP2C8及CYP2C19,迅速和广泛地代谢。生物转化后的代谢产物无抗真菌活性,主要经尿排出。终末清除半衰期是17小时,无体内蓄积的证据。特比萘芬的血浆稳态浓度无年龄依赖性的改变,但在肝功能或肾功能受损的患者中,清除率可能会降低,可引起特比萘芬的血浆水平升高。对有肝脏疾病的患者,单剂量药代动力学研究表明,盐酸特比萘芬的清除率降低约50%。

四、临床疗效观察

1、具体病症

A、手足癣

手足癣是发生于掌、跖与指、趾间皮肤的浅部真菌感染。致病菌主要有红色毛癣菌、须癣毛癣菌和絮状表皮癣菌。

足癣俗名“香港脚”,又叫脚气、脚湿气。症状为脚趾间起水疱,脱皮或皮肤发白湿软,也可能是糜烂或皮肤增厚、粗糙、开裂,可蔓延至脚底及脚背边缘,剧痒,必须抓破为止。故常伴有继发感染,至局部化脓、红肿、疼痛,腹股沟淋巴结肿大,甚至形成小腿丹青及蜂窝组织炎。

手癣多来自与搔抓足癣、股癣和头癣等的直接接触传染或甲癣及手背部体癣的蔓延。症状为手掌的某一部位,主要是掌心及指根部起水疱,脱屑,多年病史者常已累及双手,皮损无明显的水疱或环形脱屑,掌面弥漫性发红增厚,皮肤粗糙,干而有脱屑,冬天易皲裂,裂口深而有出血,疼痛难忍,影响活动。

B、体股癣

体股癣是指内侧、会阴、臀部感染真菌后引起的皮肤病。主要由毛癣菌属的红色毛癣菌和石膏样毛癣菌,表皮癣菌属的絮状表皮癣菌以及少数白念珠菌引起。股癣的真菌主要通过内衣、浴巾等传播,也有少部分通过性生活传播。症状为边缘清晰、稍微隆起的红斑,渐渐扩大,上面有落屑,渐渐由红色转为褐色或肤色。红斑的边缘炎症比较明显,上面可有皮疹、水疱、痂皮,甚至糜烂,形成环形。愈后留下暂时性色素沉着,瘙痒症状严重。

C、皮肤念珠菌病

念珠菌病是由白色念珠菌引起的皮肤、黏膜及内脏感染。皮肤念珠菌病好发于褶皱部,表现为擦烂红斑;皮肤潮红、浸渍,有膜状脱屑,可因摩擦糜烂渗液,边界清楚,周围可有卫星状分布的丘疹、丘斑疹。自觉瘙痒或灼痛。在躯干部则表现为散在较大丘疹,顶部有鳞屑、颜色鲜红或暗红,无融合倾向。少数引发甲沟、周炎症,变现为甲周暗红肿胀,有压痛,不时挤出稀薄脓液病程缓慢,常伴甲病变。

D、头癣

头癣是头皮和头发的浅部真菌感染,根据病原菌和临床表现的不同可分为黄癣、白癣和黑点癣三种。患了头癣,头皮上会出现很多灰白鳞屑或大片的结痂,还可引起头发折断或脱落。严重者头发参差不齐甚至所剩无几,即人们说的“癞痢头”。头癣的发生主要是通过接触头癣患者或被污染的理发工具感染,也可通过患癣的猫、狗等家畜而感染。但是,真菌感染后不一定都起头癣,这与机体对真菌的抵抗力密切相关。大多数成人对真菌抵抗力较强而儿童较弱,所以头癣多见于儿童。

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E、指(趾)甲真菌病

“灰指甲”,学名称为甲癣,甲真菌病,是由皮肤真菌侵犯指(趾)甲所引起的皮肤类传染性疾病。多表现为甲变色、增厚、污秽物堆积或甲板破坏缺失,常伴发手足癣,由于甲板较厚,外用药物难以透入,感染常不易治愈。

2、临床资料

特比萘芬治疗浅部真菌病例临床观察。

医院黄少虹

探讨特比萘芬治疗浅部真菌病的疗效

使用特比萘芬口服,对例浅部真菌的病人,进行为期6个月的三期临床研究。

治疗总有效率为94.7%,结论特比萘芬口服治疗浅部真菌病是高效安全方便的方法。

(1)资料与方法

1.1病例选择:

接受治疗的病人均为门诊或住院病人,临床症状典型,真菌直接镜检阳性确诊为浅部真菌病,同时做真菌培养阳性。病种包括体股癣、手足癣和指甲真菌病。年龄一般在18-65岁。3个月内未用过系统性抗真菌病,1个月内未用过局部抗真菌药者。征得病人同意后方可进入本研究,不能配合治疗者,对烯丙胺类过敏者,妊娠,哺乳期妇女以及严重肝肾功能障碍,严重免疫抑制者不列入本研究。

1.2一般资料:

例浅部真菌病病人,其中1例因不良反应中途退出,共有例纳入疗效统计。体股癣83例,男51例,女32例,年龄17-70岁,病程18周-66年;手足癣64例,男38例,女26例,年龄18-66岁,病程2个月-30年;甲真菌病61例(靶甲为指甲59例,趾甲2例;PSLO56例,TDO5例),病程6个月-30年。

1.3真菌学检查:

所有病人均进行真菌镜检和培养。所有患者诊疗时真菌镜检均为阳性。真菌培养有株阳性,其中体股癣培养出52株(红色毛癣菌32株,白念珠菌3株,近平滑念珠菌、羊毛状小孢子菌、曲菌、脑回状癣菌各1株);手足癣培养出29株(红色毛癣菌17株,须癣毛癣菌6株,白念珠菌3株,羊毛状小孢子菌、青霉菌各1株);甲真菌病培养出38株(红色毛癣菌20株,须癣毛癣菌4株,白念珠菌2株,近平滑念珠菌2株,念珠菌3株,曲菌4株,毛菌、青霉菌、酵曲样菌各1株)。

1.4用法用量:

根据感染的严重程度和适应症调整疗程。

成人:mg,每天一次

青少年:体重40kg(通常年龄12岁);mg,每天一次

儿童:体重20-40kg(通常年龄5-12岁);mg,每天一次

儿童:体重20kg(通常年龄5岁);关于这组病人,从对照实验中获得的资料非常有限,所以,只有在没有其他可选择的治疗方法以及潜在的治疗效益大于可能的危险时才可使用本品。

由于没有关于年龄小于2岁儿童口服盐酸特比萘芬的治疗经验,因此本品不被推荐用于这个年龄组。

皮肤感染推荐疗程:

◆足癣(趾间,跖/托靴型):2至6周

◆体癣、股癣:2至4周

◆皮肤念珠菌病:2至4周

感染症状和体征的消失可能到真菌学治愈后数周才出现。

头发和头皮感染推荐疗程:

◆头癣:4周

头癣主要见于儿童。

甲真菌病推荐疗程:

对于大多数患者,成功的疗程为6-12周。

◆指甲真菌病

大多数指甲真菌感染的病例,治疗疗程为6周。

◆趾甲真菌病

大多数趾甲真菌感染的病例,治疗疗程为12周。一些甲生长不良的患者所需疗程较长。在真菌学治愈后及停止治疗后数月,常可见到良好的临床疗效,这与健甲长出所需时间相关。

1.5随访及观察方法:

用药期间,病人每周随访1次。体股癣、手足癣在停药1周后和甲真菌病在停药6个月后随访1次。用药前、每次随访时及判断疗效时按无(0分)、轻度(1分)、中度(2分)、重度(3分)的评价标准对患者浅部真菌病的临床症状(如瘙痒、疼痛等)及体征(如红斑、鳞屑、水疱、浸渍糜烂等)进行评分,甲真菌病记录靶甲受累部分的长度及与未受累部分长度。记录可能的不良反应、用药前及判断疗效时做真菌学检查以判断真菌学疗效,并做肝肾功能、血、尿常规检查以评价安全性。

1.6疗效判定:

(1)临床疗效判断:体股癣、手足癣在停药一周后和甲真菌病在停药6周后随访1次判断疗效。痊愈—病状及皮损完全消失,真菌镜检培养均为阳性;显效—症状及皮损数值明显下降,疗效指数60%以下,真菌镜检培养均为阴性或镜检仅见少数破碎的菌丝;进步—症状及皮损数值下降,疗效指数20%以上但小于60%,真菌镜检培养可为阳性;无效—症状及皮损数值很少或不下降,疗效指数小于20%,真菌镜检和/或培养为阳性。有效率—痊愈后显效合计计算有效率。疗效指数—治疗前评分(甲受累长度)—治疗后评分(甲受累长度)。

(2)真菌学疗效:消除——真菌镜检及培养均为阴性。未消除—真菌镜检和/或培养为阳性。

1.7不良反应:

出现频率估计:很常见≥10%,1%≤常见<10%,0.1%≤不常见<1%,0.01%≤罕见<0.1%,非常罕见<0.01%。一般而言,本品的耐受性好,副作用常为轻中度。最常见的是胃肠道症状(胀满感,食欲降低,消化不良,恶心,轻微腹痛、腹泻),轻微的皮肤反应(皮疹,荨麻疹),骨骼肌反应(关节痛,肌痛)。

不常见:味觉紊乱,包括味觉丧失,常常在停药数周内可以恢复。

罕见:有报告与治疗有关的肝胆功能不良(实际为原发性单只淤积性的),包括非常罕见的肝衰竭(见注意事项)。

非常罕见:已报告的有严重的皮肤反应(如Steven-Johnson综合征,中毒性表皮坏死)和过敏性反应。如果有进行性的皮疹发生,应终止本品治疗。

非常罕见:已报告的有血液系统疾患如中性粒细胞减少症,粒细胞缺乏症或血小板减少症。

非常罕见:已报告的有脱发,尽管病因关系尚未确定。

1.8注意事项

如果患者出现肝功能不良的体征或提示性症状,如无法解释的恶心,厌食或疲倦,或黄疸,黑尿或无色粪便时,应当确认是否为肝源性的,并终止本品治疗(见不良反应)。在已有肝病的患者中进行的单剂量药代动力学研究表明,盐酸特比萘芬的清除率降低50%,在前瞻性的临床试验中未开展伴有慢性或活动性肝病的患者使用本品的研究,因此不做推荐。

肾功能受损的患者(肌酐清除率不足50ml/分钟或血肌酐超过μmol/l)应当服用正常剂量的一半。

体外研究表明特比萘芬抑制CYP2D6的代谢,因此,如果同时服用的药物的治疗窗较窄时,应该对接受主要由该酶代谢的药物,如三环类抗抑郁药(TCAs)、β—阻滞剂、选择性5羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、以及单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)B型进行伴随治疗的患者,进行监测。(见药物相互作用)

对盐酸特比萘芬及本品其他成分过敏者禁用。

胎儿毒性及生育能力动物实验研究发现,无副反应。由于妊娠妇女中的临床经验非常有限,在妊娠期间,如果服药的益处不能超过风险,不应使用。特比萘芬可以分泌至乳汁当中,因此口服本品治疗的母亲不应哺乳。

2岁以上的儿童口服本品耐受性好。

尚无证据提示老年患者与年轻患者需服不同剂量或发生不同的副作用。开处方时,应当考虑到这一年龄组患者已存在肝、肾功能损害的可能性(见注意事项)

已有少数药物过量(达到5g)的病例报告,发生了头痛、恶心、上腹痛及头晕。

药物过量的推荐治疗是清除药物,主要是服用活性炭来治疗,根据需要可针对症状给予支持治疗。

1.9药物相互作用

依照体外研究和健康志愿者中进行研究的结果,特比萘芬有轻微的抑制或增加大多数经细胞色素P系统代谢的药物的清除(如环孢素、特非那丁、三唑类、对甲苯黄酰基脲或口服避孕药)。

但是,体外研究表明,特比萘芬抑制CYP2D6介导的代谢,这一体外实验的发现可能与那些主要有该酶代谢的化合物具有临床相关性,如三环类抗抑郁药(TCAs)、β—阻滞剂、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)、以及单胺氧化酶抑制剂(MAO—Is)B型,如果它们也有较窄的治疗窗。(见注意事项)。

在盐酸特比萘芬与口服避孕药合用的患者中,已报告有月经不调的病例发生,尽管其发生率仍然处于单独服用口服避孕套患者的发生率之内。另一方面,一些代谢诱导性药物(如利福平)可以加速特比萘芬的血浆清除率,另一些抑制细胞色素P的药物(如西咪替丁)则可以抑制盐酸特比萘芬的血浆清除。如果有必要同时使用这些药物时,本品的剂量应做相应的调整。

3.临床结论:

特比萘芬是一种有广谱抗真菌活性的烯丙胺类药物,它通过抑制真菌细胞壁的角鲨烯环氧化酶干扰真菌甾醇的早起生物合成,导致麦角甾醇的缺乏及细胞内角鲨烯的聚积,使真菌细胞死亡,达到抗真菌作用。而且此作用与细胞P体系无关,不具有其他抗真菌所有的肝毒性。特比萘芬的药代动力学表明,服用mg×7d后,第7天即可在外周的甲屑中检测到较高浓度的特比萘芬,停药48d后角质层和停药90d后的甲屑中的药物浓度仍然高于绝大多数皮肤癣药的最小抑菌浓度(MIC)。

我们根据特比萘芬的药物代谢动力学特点,又根据浅部真菌病的不同种类及根据国人的经济和身体情况,分别设置了首期冲击和不同的小剂量疗程的疗法。治疗例浅部真菌病的临床研究表明,该疗法有良好的疗效,既可节省病人的费用,增强研究表明,该疗法有良好的疗效,既可节省病人的费用,增强疗效,又能减少不良反应的发生。同时,停药后特比萘芬的临床及真菌学治愈率仍进一步提高,说明该方案使用特比萘芬有较好的后续作用,这可能与药物能在角质层保留,杀菌浓度维持较长时间有关。一年后的随访表明,除体股癣外,其余浅部真菌病在该方案的特比萘芬治疗后复发率均小于5%,表明特比萘芬的杀菌作用可以有效地防止浅部真菌病的复发。体股癣的复发率较高可能与疗程较短和特比萘芬不经汗液分泌有关。

除少数患者有胃肠道反应和眩晕外,所有病人对特比萘芬的受耐性较好,未见严重的不良反应发生。未见实验室指标的明显变化。说明特比萘芬的安全性较好。

特比萘芬具有较高的亲角质特性,每日服用mg,使用1周后角质层和甲板中即可到达较高的杀菌浓度,而且可以维持较长时期的MIC,这为首期冲击小剂量疗法提供了理论依据。我们的研究表明,该方案与国外使用特比萘芬mg,每日1次持续治疗的疗效相当。

说明首期冲击小剂量疗法对外国人的浅部真菌病疗效确切,安全性好,方便可行,又可减少病人的经济负担,降低大剂量用药可能引起的不良反应。

唯达宁盐酸特比萘芬片患者病例

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