SciAdv环孢霉素A纳米颗粒可阻止狼

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陆玉妹责编

鲁毅系统性红斑狼疮(SLE)是一种慢性炎症，其特征是免疫复合物的积累以及浸润性白细胞对重要组织的损害。最严重的是出现肾小球肾炎，这是病患死亡的主要原因[1]。根据已知的SLE病因，有效的药物应抑制自身反应性淋巴细胞的增殖或活性，同时保留免疫系统的稳态功能。有研究发现环孢菌素A(CsA)可负调控白细胞的功能，其是治疗SLE的候选药物[2]。但是CsA靶组织生物利用度低、肾毒性高，对于SLE而言是无效的独立治疗方法，这成为限制这种药物临床转化的重大挑战。来自美国TexasAMUniversity的M.N.V.RaviKumar团队，于年6月在ScienceAdvances上发表了题为“Ahighlypotentlymphaticsystem–targetingnanoparticlecyclosporinepreventsglomerulonephritisinmousemodeloflupus”的研究，研究人员发现包裹CsA靶向淋巴系统的纳米颗粒可以有效阻止肾小球肾炎的发生，为狼疮肾炎的治疗提供可能。

前期研究发现藤黄酸(GA)可以结合在肠上皮、绒毛间隐窝以及成熟和前体淋巴细胞中表达的CD71(转铁蛋白受体1)，把GA连接在由球状聚乳酸(PLA)/聚乙二醇(PEG)聚合物组成的纳米粒子(P2Ns-GA)表现出更好的跨胃肠道运输能力，并潜在地增加了进入肠道毛细血管网或肠道相关淋巴组织的能力[3]。由于SLE是免疫驱动的疾病，于是作者探讨纳米颗粒P2Ns-GA包裹CsA是否可以增强此抑制剂的治疗效果，减少毒副作用。作者选用了与人红斑狼疮具有相似表型的淋巴增殖性MRL-lpr小鼠进行后续实验，检测了P2Ns-GA-CsA在小鼠体内的分布情况。结果发现P2Ns-GA-CsA在淋巴结中存在大量蓄积，其浓度分别比P2Ns-CsA和CsA处理高，其中血浆和肾脏中药物浓度最高（图1）。

图1P2Ns-GA-CsA在小鼠体内的分布

作者进一步对MRL-lpr小鼠进行血液和尿液分析，以检测淋巴和肾功能的异常。未经治疗的MRL-lpr小鼠的白细胞、淋巴细胞、嗜中性粒细胞和单核细胞绝对计数以及血浆抗双链DNA免疫球蛋白G（狼疮的关键指标）的数量普遍增加，血尿素氮、肌酐和尿蛋白水平也增加。而P2Ns-CsA和CsA处理的小鼠在不同程度上减少了这些炎症和肾功能标志物的水平（图2）。

图2P2Ns-GA-CsA能缓解MRL-lpr小鼠的炎症和肾功能异常

由于肾小球肾炎是引起SLE患者死亡的主要原因，作者接下来主要探讨MRL-lpr小鼠经过P2Ns-GA-CsA治疗后肾小球损伤情况。在MRL-lpr小鼠中观察到了肾小管间质纤维化、基底膜增厚、肾小球系膜扩张、足细胞的丢失等病理现象，而给予P2Ns-GA-CsA处理的小鼠相比于CsA、P2Ns-CsA组，明显减少肾小管和肾小球损伤现象，表明P2Ns-GA-CsA治疗有效地阻止了疾病的进展（图3）。

图3P2Ns-GA-CsA治疗可以有效减少肾脏损伤

先前的研究表明，B细胞和T细胞浸润到肾脏会促进狼疮性肾炎的发生，同时会有表达CXCR4和CXCR5的淋巴细胞在SLE肾脏积聚，靶向这些受体能减缓疾病进展[4,5]。研究人员发现在P2Ns-GA-CsA治疗的MRL-lpr小鼠中，肾脏中B细胞和T细胞募集减少，同时CXCR4和CXCR5的表达也明显减少（图4）。

图4CsA纳米颗粒减少SLE肾脏中淋巴细胞浸润

尽管许多与SLE发病相关的免疫途径已被发现，但仍没有安全和有效的药物进行靶向治疗。本文作者通过纳米颗粒递送免疫抑制剂CsA可以高效的阻止狼疮肾炎的发生，为单独使用CsA治疗狼疮肾炎提供可能。当然，在小鼠SLE模型中给予P2Ns-GA-CsA处理对小鼠存活率的影响和长期使用免疫抑制剂的副作用仍有待进一步探讨，这将帮助研究人员更全面地了解P2Ns-GA-CsA的药理优势和劣势，并确定其在人类SLE治疗中的转化潜力。

参考文献：

[1]C.Mohan,C.Putterman,Geneticsandpathogenesisofsystemiclupuserythematosusandlupusnephritis.Nat.Rev.Nephrol.11,–().[2]M.Naesens,D.R.Kuypers,M.Sarwal,Calcineurininhibitornephrotoxicity.Clin.J.Am.Soc.Nephrol.4,–().[3]R.Ganugula,M.Arora,P.Saini,M.Guada,M.N.V.R.Kumar,Nextgenerationprecisionpolyestersenablingoptimizationofligand–receptorstoichiometryformodulardrugdelivery.J.Am.Chem.Soc.,–().[4]L.D.Zhao,D.Liang,X.N.Wu,Y.Li,J.W.Niu,C.Zhou,L.Wang,H.Chen,W.J.Zheng,Y.Y.Fei,F.L.Tang,Y.Z.Li,F.C.Zhang,W.He,X.T.Cao,X.Zhang,ContributionandunderlyingmechanismsofCXCR4overexpressioninpatientswithsystemiclupuserythematosus.Cell.Mol.Immunol.14,–().[5]A.Wiener,A.Schippers,N.Wagner,F.Tacke,T.Ostendorf,N.Honke,K.Tenbrock,K.Ohl,CXCR5iscriticallyinvolvedinprogressionoflupusthroughregulationofBcellanddouble-negativeTcelltrafficking.Clin.Exp.Immunol.,22–32().

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