儿童盘状红斑狼疮的自然病程

儿童SLE症状往往比成人SLE严重，其临床进程进行性加重，在疾病发生初期常累及终末器官，对免疫抑制治疗持续依赖，导致死亡率上升。肾脏、神经系统、心血管系统和呼吸系统受累现象在儿童SLE中更为常见1,3-6。儿童SLE的预后与疾病表现出的严重性相关。在起病时对诊断和治疗的延误可能导致发病率和死亡率的上升。

皮肤红斑狼疮(cutaneouslupuserythematosus，CLE)的特殊亚型包括急性CLE，亚急性CLE和慢性CLE。慢性CLE，作为成人中最常见的亚型又包括盘状红斑狼疮（DLE）、狼疮性脂膜炎、冻疮样狼疮和增殖性红斑狼疮，肿胀红斑狼疮也可被包括在其中。DLE是最常见的类型，其主要特征为萎缩、毛囊堵塞、毛细血管扩张、色素异常和盘状瘢痕。

据报道，在成人中由DLE进展为SLE的频率为0%至28%，从DLE发病到SLE发病的间期从几个月到数十年不等。皮损可进一步分为局限型(局限于头颈部)和泛发型(全身受累)，此区分具有显著临床意义，因在一些儿童和成人的研究中发现泛发型DLE发展为SLE的风险更高。肾病、关节痛和抗核抗体滴度上升都可能预示着成人疾病向SLE进展。然而，向SLE进展的成人DLE病人通常病情较轻，且较少累及神经系统和肾脏。Wieczorek等人发现绝大多数由于符合皮肤黏膜和实验室标准而被诊断为SLE的DLE病人都未发生终末器官损害。

不到3%的病人在10岁之前发生DLE。目前仍对其在儿童中的自然病程缺乏认知。一些小型研究发现，在几个月到几年的随访过程中，疾病向SLE进展有较高的早期发生率(高达25%)，这提示发病年龄可能影响疾病严重程度，器官受累模式和血清学检测结果。由于研究数量和随访有限，还没有对从DLE确诊到SLE确诊的间隔时间进行充分研究。这项研究的主要目的是描述儿童DLE患者的临床和血清学特征，并调查这些患者发生SLE的风险。其次是分析符合SLE诊断标准的受累病人的临床表型。

方法

由西北大学Feinberg医院调查审查委员会批准后，对年-年间，所有16岁前在芝加哥ANNROBERTH.LURIE医院风湿皮肤病科确诊为DLE的患者的入院，门诊和实验室检查进行了回顾。至少需要满足两项健康标准，而新生儿狼疮，亚急性CLE，急性CLE，肿胀红斑狼疮和狼疮型脂膜炎被排除。

分析了并发SLE或向SLE进展的数据。确诊以满足4项或更多项年美国风湿病学会（AmericanCollegeofRheumatology，ACR）SLE标准为基础。DLE的确认标准包括一项由具有医师资格的儿科皮肤医生或风湿病医生做出的特异性诊断并满足下列任一项：

(1)与DLE相符的临床描述;

或

(2)组织病理学确认的DLE。

若可能，采集患者的以下资料：确诊DLE的年龄，确诊SLE的年龄（如果有关），种族/人种，随访持续时间，病灶分布，自身免疫病家族史。医师报告的临床数据包括所有关于SLE的ACR分类标准。随后将患者分层到4个亚组中：

(1)DLE合并SLE诊断;

(2)DLE向SLE进展;

(3)DLE具有实验室检查异常，但不符合年ACRSLE标准;

(4)DLE随访过程中病灶局限于皮肤。

也对同时患有DLE和SLE的患者进行分层以评估DLE发病时就并发SLE，和因疾病进展而满足SLE诊断标准的两类患者群体的表型差异。

最后，为了研究DLE和SLE其他临床表现的关联，对截止年的随访研究中的所有SLE病人，而非DLE病人进行了回顾性队列分析。并采集这组病例在诊断SLE6个月内的上述所有临床和血清学数据。

统计学分析

在满足ACR标准的前提下，疾病向SLE的进展被作为两分变量来评估。针对当前年龄，性别，种族/人种，SLE或其他自身免疫病家族史，组织病理学确认，病灶分布和随访持续时间的差异，对组1,2,3,和4进行比较。随访持续时间是指从首次诊断开始直到随访最后一天或死亡的时间段。

其次比较了各组的DLE发病年龄，疾病进展为SLE的年龄(此年龄定义为病人满足≥4项ACR诊断标准的时间)，皮损分布，自身免疫病家族史以及诊断为SLE的临床和实验室特征。

对分类变量采用频率和百分率，对于计量变量采用均数和标准差进行组间比较描述。采用Fisher精确检验对组间分类变量进行比较，用Wilcoxon秩和检验对计量变量进行比较。所有P值计算都为双侧，P＜0.05则认为具有统计学差异。

结果

人口统计资料

研究共纳入了40名在16岁或以下年龄确诊为DLE的患者。其中，6名患者为DLE并发SLE，另外34名患者仅有限于皮肤的疾病，并随访其向SLE进展的情况，全部病例中，经风湿科医生确认了93名不伴DLE的SLE病人，这也更好的阐明DLE在疾病进展为SLE过程中的修饰作用。所有组中女性患者的比例占压倒性优势，但是没有发现种族和人种的显著性统计学差异(表I)。

进展至SLE的风险

6人(15%)同时被诊断为SLE(组1)。其余34人中，9人(26%)最终符合ACRSLE诊断标准(组2)。15人(44%)存在实验室检查异常但不满足SLE诊断标准（组3），10人(29%)在中位数为5年的随访中(范围为1-11年)，始终为局限于皮肤的DLE(组4)(表II)。并发SLE(中位数,13.2岁)或疾病最终进展为SLE(中位数,10.6岁)的患者被确诊为DLE的年龄较长于从未满足SLE诊断标准的患者(实验室检查异常但不符合SLE诊断标准：8.6年,病灶局限于皮肤的DLE：7.1年;P＜0.03)。在并发SLE和疾病向SLE进展的患者中，未发现在DLE确诊年龄，随访持续时间，SLE或自身免疫病家族史，性别，种族/人种方面存在统计学差异(表II)。

病灶分布和SLE风险

与成人的数据相反，在儿童泛发型DLE向SLE进展并不更常见。(表II)(P=0.73).

向系统性疾病进展的DLE患者满足的SLE标准

疾病开始向SLE确诊进展的平均年龄为11岁，在确诊DLE后的第一年风险最高。大约67%的患者在一年内疾病进展为SLE并符合其诊断标准，在第二年这一比例达到78%，在第三年所有病人都符合SLE诊断标准(数据未显示)。表III中列出了疾病向SLE进展的患者的ACR诊断标准。89%的患者符合粘膜局限标准（盘状病变，面颊疹，光敏感和口腔溃疡）和实验室异常（出现抗体或血细胞减少），但无阳性自身抗体的患者无一符合标准。在随访末期绝大多数患者仍未出现终末器官损伤：没有病人出现神经系统病变，1人肾脏受累，还同时出现关节炎和浆膜炎。

DLE与其它SLE临床表现的相关性

同时患有DLE和SLE的患者的确诊年龄显著低于93名不伴DLE的SLE患者(分别为13.1对11.2年;P=0.04)。相比不伴DLE的SLE患者（资料未显示），DLE-SLE组中的患者更可能出现光敏感(P＜0.)而不太可能出现关节炎(P＜0.03)。尽管可能受到样本数量小的限制，但两组中满足其它ACR标准的风险没有差异。

实验室检查异常但不符合SLE诊断标准的DLE患者的特征

表IV显示了不符合SLE诊断标准的DLE患者的实验室检查异常值。7例(47%)患者有一项异常值，4例(27%)患者有两项，3例(20%)患者有三项，1例(7%)患者有四项。与DLE并发SLE或疾病向SLE进展的患者相比，局限于实验室检查异常的DLE儿童患者存在白细胞减少症(P＜0.04)，抗Smith抗体(P＜0.01)和抗U1核糖核蛋白抗体可能性较少。

讨论

据我们所知，这是关于儿童DLE自然病程最大规模的研究。总体而言,38%的患者进展到SLE,其中，15%的诊断为DLE患者，并发SLE的临床表现，26%的患者疾病向SLE进展，符合先前记录的DLE儿科研究中25%的病变进展率。尽管平均随访时间限制在5.0年，但出现向SLE进展的患者在确诊后的第一年时间内风险最大。尽管并发SLE的患者随访持续时间往往较长，但在随访中，并发SLE或疾病向SLE进展的患者，实验室检查异常的患者，病灶局限于皮肤的患者之间没有统计学显著差异(P=0.82)。相比从未达到SLE标准的病人(P＜0.03)，SLE患者确诊时年龄往往较长。为确定发病年龄最早的DLE患者是否进展为SLE的风险较低，需要进行样本量更多的前瞻性研究和长期随访。

SLE表型影响

儿童SLE仍然是一个异质性疾病，而且长期以来被认为疾病亚型具有预后不同的不同临床表型。对成人进行的一些研究表明,如果由DLE发展到SLE，可能提示较好的预后,包括肾炎，关节炎,和胸膜炎风险较低。对成年人的一项最新研究发现，SLE中的DLE表现与光敏感,白细胞减少症，抗-Smith抗体,以及较低的关节炎和胸膜炎风险显著相关。虽然我们的数据显示SLE与光敏感性增加，关节炎减少相关，但是，可能由于样本量较小的原因，未能揭示其他重要的临床特征或血清学的特性。在研究期间，大多数进展为SLE的患者(89%)出现单独的黏膜与皮肤的病变和相符的实验室结果，但没有终末器官损害。这表明,疾病进展为SLE的DLE儿童患者的系统性病变可能较轻微。在儿童DLE患者中，需要进行大规模多中心研究以评估明确的SLE表型亚型。

很大一部分儿童(44%)出现实验室检查异常但不满足年ACRSLE标准。年，ACR发布了修正的SLE诊断分类标准，重点强调了免疫学检查的重要性。虽然此修改标准主要针对研究用途，但对4例具有3项或更多实验室检查异常的患者的回顾显示至少2例符合新标准，使得符合SLE进展新标准的比例上升到28%。值得注意的是，所有患者在首次出现实验室检查异常时就口服羟化氯喹（资料未显示），这表明干预措施影响疾病进程的可能有所增加。

羟氯喹是一种免疫调节药物，其被认为能够拮抗Toll-样受体7和9。尽管此药常用于DLE和SLE，但在FDA规定中，此药对于儿童的适应症只有疟疾。在成人SLE中，研究显示羟氯喹能够延缓疾病发生，预防发热，延迟肾损害和减少自身抗体沉积。由于此药的安全性良好并有确凿事实说明其至少在一部分儿童患者中有效，所以多数医师推荐此药。为评估羟化氯喹潜在的系统性疾病修饰作用，需要进行关于羟化氯喹用于DLE的前瞻性随机对照实验。

我们的实验受到回顾性研究在数据采集上存在内在风险而导致数据缺乏完整的自身限制。此试验基于三级转诊中心，可能由于患者在发病初期患有其他严重疾病，导致并发SLE的患病率被高估，虽然如此，但这不会影响我们结果中的SLE进展率。由于疾病活动分数未被记录，此试验还受到不能对严重疾病进行评估的限制。尽管如此，最大的限制可能来自于试验中平均5年的随访持续时间，因为在最近几项关于成人的研究记录中，疾病进展为SLE平均需要8-10年。由于绝大多数儿童患者在21岁时会被转诊给非儿科医师，因此在医院进行的研究可能同样会受此限制。因此，我们可能会对疾病在首次诊断很多年后才向SLE进展的青少年DLE患者进行随访。在另一方面，我们的数据显示绝大部分SLE的确诊都发生在DLE发病一年以内，这一点突出了儿童患者和成人患者最大的区别，儿童患者常出现早期SLE进展，而发生系统性疾病的频率并不更高。为了证实这些数据并全面了解此疾病在儿童中的自然病程，未来需要进行关于从儿科医生转诊到非儿科医生的DLE患者的长期前瞻性研究。

REFERENCES

1.PapadimitrakiED,IsenbergDA.Childhood-andadult-onsetlupus:anupdateofsimilaritiesanddifferences.ExpertRevClinImmunol.;5:-.

2.Gutierrez-SuarezR,RupertoN,GastaldiR,etal.AproposalforapediatricversionoftheSystemicLupusInternationalCollaboratingClinics/AmericanCollegeofRheumatologyDamageIndexbasedontheanalysisof1,patientswithjuvenile-onsetsystemiclupuserythematosus.ArthritisRheum.;54:-.

3.FontJ,CerveraR,EspinosaG,etal.Systemiclupuserythematosus(SLE)inchildhood:analysisofclinicalandimmunologicalfindingsin34patientsand







































网页设计/制作
北京哪里看白癜风看的好