ldquo沉默杀手rdquo慢性

众所周知，肾脏是人体的重要器官，它的基本功能是生成尿液，借以清除体内代谢产物及某些废物、毒物，同时调节水、电解质平衡及维护酸碱平衡。它保证了机体内环境的稳定，使新陈代谢得以正常进行。

当内外界多种致病因素如果破坏了人体的平衡，导致脏腑气血功能失调，病及于肾，则引起肾脏疾病的产生。其中慢性肾病（CKD）是严重危害人类健康的常见疾病，影响世界上约11%的人口，也是导致死亡的十大疾病之一。

慢性肾病有“沉默杀手”之称，其在早期往往没有明显症状，但会悄无声息地发展，一旦有了明显症状则会来势凶猛，多数已经发展到晚期肾功能衰竭，甚至尿毒症。其发病特点有“三高”、“三低”：发病率高、伴发的心血管病患病率高、病死率高；全社会对慢性肾病的知晓率低、防治率低、伴发心血管病的知晓率低。

调查显示，我国40岁以上人群慢性肾病的患病率大于10%，知晓率却不足5%。在我国，发生于肾小球肾炎的慢性肾病患者最多，占40%。随我国人群饮食结构和生活习惯的改变，其他的继发性慢性肾病正不断增多。加上现有医疗水平有限，导致我国慢性肾病的防治面临严峻挑战。

说完坏消息，我们再来说好消息。好消息是，随着干细胞与再生医学的发展，干细胞尤其是间充质干细胞为广大慢性肾病患者带来了福音。下面我们就来看看有关临床研究。

干细胞治疗慢性肾病的临床研究

1、难治性原发性肾病综合征

第医院临床医学院肾内科的研究人员，选取该院年8月至年1月难治性原发性肾病综合征（PNS）患者30例，自愿接受脐带间充质干细胞（UCMSC）治疗，所有患者符合难治性PNS诊断标准，且均经肾活检证实病理类型，免疫抑制治疗未缓解或反复复发。分析UCMSC治疗PNS的疗效、不良反应及复发率情况。

治疗前后24h尿蛋白定量、血浆白蛋白、总蛋白的比较显示，UCMSC治疗前（0周）与治疗后4周、8周、16周、24周比较，P0.05，差异有统计学意义；胆固醇治疗前后比较显示，UCMSC治疗前（0周）与治疗后8周、16周、24周差异有统计学意义（P0.05）。治疗前（0周）与治疗后4周之间差异无统计学意义（P0.05）。血肌酐（SCr）与估算的肾小球滤过率（eGFR）治疗前后均无明显差异（P0.05）。

根据统计学分析结果显示，患者经过UCMSC治疗4周左右，24h尿蛋白定量即发现显著减轻，血中白蛋白，总蛋白均得到改善。4周的总缓解率达到46.67%，随访到24周，患者的总缓解率升至70.0%，说明UCMSC对肾病综合征病情的改善有积极的作用，起效快。30例治疗后随访12个月，复发率为16.7%。

该研究结果表明，UCMSC应用于难治性肾病综合征患者，可减少其蛋白尿，增加血浆白蛋白，增加缓解率，降低复发，为UCMSC临床应用于慢性肾脏病提供了一定依据。

2、糖尿病肾病

来自澳大利亚DAVID等在年第75届美国糖尿病协会（ADA）科学年会报告了MSC治疗糖尿病肾病的二阶段随机对照研究的研究结果。

研究者采用随机对照研究的方法，纳入共30例2型糖尿病肾病患者，估算的肾小球率过滤(eGFR)为2～50ml/(min·1.73m^2)且一直稳定的采用肾素抑制剂治疗。将患者随机分为注射盐水组(安慰剂)、MMSCs组、MMSCs组。初始实验时间为12周，接下来进行60周的随访。用mGRF评价基线状态和12周时的肾功能，整个随访过程以eGFR评价肾功能。患者平均年龄为70岁，安慰剂组、M组、M组的平均eGFR分别为34.6、35.7、34.6ml/(min·1.73m^2)，且63%的患者eGFR＞30ml/(min·1.73m^2)。

这些患者没有出现治疗相关的不良反应。在整个实验中，MSC注射能够改善或者稳定肾小球率过滤(GFR)，在那些eGFR＞30ml/(min·1.73m^2)的患者中尤为显著。

3、狼疮性肾炎

Sun等从-年用脐带间充质干细胞(UCMSC)治疗16例难治性顽固性系统性红斑狼疮(SLE)，平均随访时间为8.25个月。伴随着Treg细胞的减少和Thl／Th2的失衡，患者SLEDAI评分明显降低，3个月随访时15例患者24h尿蛋白显著降低，多项临床指标显著改善。

Liang等用MSC治疗1例SLE伴弥漫性肺泡出血患者，在输注8×10^7个单位MSC后，患者临床症状、X线表现显著改善，血清学指标明显提高，尿常规恢复正常，24h尿蛋白降低，治疗5周后患者出院。

Uccelli等发现，输注UCMSC对SLE、系统性硬皮病等自身免疫系统疾病有益，对于这些疾病引起的肾脏功能损伤，如尿蛋白、血尿、肌酐升高等有明显的治疗作用。

4、慢性移植物肾病

张磊等在广州医科医院开展了一项前瞻性自身对照临床研究，选择年3月至年1月间确诊慢性移植物肾病且符合入组标准的患者11例，行1次数字减影动脉造影引导下经移植肾动脉输注及之后2次经静脉输注间充质干细胞（MSC）。观察治疗后1年内患者血肌酐、尿素氮、内生肌酐清除率、胱抑素C、24h尿蛋白、血/尿β2微球蛋白的变化情况。

11例患者未发生出血、移植肾动脉栓塞、假性动脉瘤等相关并发症。MSC治疗后1周、1个月时血肌酐、尿素氮、胱抑素C水平与治疗前相比明显下降，其差异有显著性意义(P0.05)；治疗3个月后，各指标与治疗前比较差异无显著性意义(P0.05)。MSC治疗后1周、1个月时内生肌酐清除率较治疗前升高，其差异有显著性意义(P0.05)；而治疗3个月后与治疗前比较差异无显著性意义(P0.05)。治疗7d时24h尿蛋白水平与治疗前相比明显下降，其差异有显著性意义(P0.05)，而治疗1个月后差异无显著性意义(P0.05)；血/尿β2微球蛋白治疗前后均无明显变化。

结果可见数字减影动脉造影引导下经移植肾动脉输注及经静脉输注MSC治疗慢性移植物肾病是安全的，对患者肾功能改善有一定效果，输注细胞剂量及后续输注方式的选择尚有待研究。

干细胞治疗肾病的作用机制

1、迁移到肾组织并分化为肾脏实质细胞

MSC具有多向分化潜能，并有归巢效应，具有选择性的体内分布特点，作用于受损的肾脏组织。MSC可以在一定条件下分化为肾小球细胞、肾小球系膜细胞、肾小管上皮细胞等肾脏实质细胞，从而选择性地修复部分肾小管坏死，恢复肾小管结构及功能。还有研究表明，骨髓间充质干细胞(BMSC)会融入肾脏，分布在肾皮、髓质交界部肾小管、肾间质中，可以分化为肾功能细胞类型，包括内皮细胞、上皮细胞和肌纤维母细胞。

2、释放旁分泌和内分泌因子

MSC具有旁分泌和内分泌功能，分泌多种细胞因子及趋化因子，如肝细胞生长因子(HGF)、血管内皮生长因子(VEGF)和胰岛素样生长因子(IGF)等，并就此而发挥了各种治疗、调节作用。这些细胞因子调控细胞间相互联系，在肾组织损伤时，发挥抗炎、促血管生成、刺激内源性祖细胞、抗凋亡、抗纤维化、抗氧化、促细胞重组等功能。如VEGF在改善肾组织炎性反应、缺氧、组织纤维化均有一定作用。

3、刺激固有细胞的再生，促进内源性的修复

移植的MSC能刺激肾脏内源性干/祖细胞的再生，促进内源性的修复。肾脏是一个含有大量固有干/祖细胞，这些细胞在肾脏受到损伤时数量增加，一旦肾功能恢复，它们的数量又会降回基础水平。移植的MSC可以分泌多种促生长的因子，如HGF、IGF等，可以促进内源性干/祖细胞的产生和增殖。另外，MSC分泌的微泡还可以通过mRNA或者micRNA转移来激活受损肾小管细胞中仍存在的部分增殖潜能，MSC分泌出微泡，微泡再以旁分泌形式的功能来修复受损肾小管。

4、免疫调节

MSC可发挥着重要的免疫调节作用。比如MSC对不同的T细胞亚群表现出不同的免疫调节功能。大量体内和体外实验表明MSC能上调调节性T细胞(Treg)水平，该作用呈剂量依赖性且无MSC限制性。有研究证实，MSC改变Thl/Th2的免疫平衡状态，使Thl7含量下降，上调Treg细胞，从而调节机体的免疫。另外，有研究表明MSC可以通过定植于脾脏诱导Treg产生IL-10而发挥肾脏保护作用，且切除脾脏后保护作用消失。

5、抗纤维化

肾纤维化主要发生在慢性肾脏病(CKD)。MSC能够分泌、上调或下调一些细胞因子，发挥抗纤维化作用。例如，MSC能分泌肝细胞生长因子(HGF)和骨形态发生蛋白-7(BMP-7)，这些都是重要的纤维化抑制因子，从而部分的逆转上皮和内皮的间充质转化。此外，MSC还在动物模型中展现了抗纤维化功能，能促进基质金属蛋白酶(MMP)的分泌，降低心肌梗死后的心室纤维化，提高肾小管的存活。

6、促进肾小管上皮修复和血管生成

外源性的给予MSC后，它能够因趋化作用进入损伤的小管，并通过直接分化或旁分泌作用，促进小管上皮再生。这是MSC促进缺血再灌注损伤后肾功能恢复的重要机制。MSC在组织修复中的其中一个机制可能是保护微环境床。一个有功能的微血管对于预防上皮丢失和纤维化是非常重要的，有证据表明MSC可以在体外或体内损伤模型中稳定血管结构，并增加血管再生。MSC被证实产生血管生成因子改善脉管的稳定性并可能因此刺激血管的完整性和生理性血管形成。

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