5种医疗器械的临床试验方案设计思路

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1、一次性使用血液透析管路方案设计

临床试验根据产品申报用途、试验目的考虑纳入病种和严重程度，在试验方案中应详细说明入选/排除标准以及中止试验标准。

1.临床试验基本要求

试验方案应明确研究目的、研究人群、观察指标、对照选择及研究设计类型等。多中心临床试验由多位研究者按照同一试验方案在不同的临床试验机构中同期进行。试验品和对照品选择原则：申报产品选择试验品时，建议选择原材料和组件最全，经过全项目注册检测的型号进行临床试验。如进行随机对照试验，应详细描述对照品的规格型号、生产厂家和批号、对照品选择依据等。对照品应选择已经获得有效医疗器械注册证、有确切疗效和安全性的产品。对照品的原材料、性能结构、适用范围和使用方式等应尽量与试验品一致。试验组和对照组的试验条件、方法步骤、临床观察项目、评价依据等应相同。2.受试者入选和排除标准（1）入选标准①接受血液透析治疗3个月以上的维持性血液透析，或者血液透析和血液透析滤过治疗患者（适用于含置换液管产品）、或者血液透析和血液透析联合血液灌流患者（适用于含灌流器连接管产品），治疗方式为每周2—3次，每次不小于4小时。②年龄18—75岁，性别不限。③血液透析或血液透析滤过时血液流速不小于ml/min。④自愿参加并签署书面知情同意书。（2）排除标准①同时使用其他血液净化疗法，并对本试验评价有影响的患者；②妊娠及哺乳期妇女，以及近期准备怀孕者；③患有严重贫血、感染、肿瘤、活动出血，以及严重的心、肝、肺脏疾病者；④颅内出血或颅内压增高患者，以及难以控制的高血压/低血压患者；⑤有精神性疾病或病史者、吸毒者、艾滋病、梅毒、乙肝、丙肝病毒阳性患者；⑥体重小于35kg患者；⑦1个月内参加过其他临床试验者；⑧既往对体外循环管路、血液净化器械有过敏史者；⑨研究者认为不适合入组者。3.临床观察指标（1）主要有效性评价指标：血液透析成功率（为成功完成血液透析的患者数占全部透析患者的比例）。成功完成血液透析定义为：产品评价结果达到有效要求。具体评价标准见下表。（2）次要有效性评价指标：①管路外观（柔软度、透明度和光洁度，是否容易观察气泡）；②泵管弹性，碾压后复原程度，有无明显变形；③其他组件性能是否满足使用要求。如产品宣称具有特殊功能，或者包含特殊组件，建议将该功能或组件列入有效性评价中。（3）安全性评价指标：①透析前、透析开始后15分钟和透析完成后血常规（WBC、RBC、Hb、PLT）变化；②透析前、后血液C反应蛋白浓度的变化；③透析前、后外周血白蛋白、球蛋白、ALT、AST的变化；④透析前、透析开始后15分钟血气（PO2、PCO2）的变化；⑤透析前、透析开始后15分钟和透析后体温、心率、呼吸和血压等生命体征变化；⑥透析过程中、透析后不良反应（如心悸、畏寒、发热、皮疹、皮肤潮红、皮肤瘙痒等）的发生情况。透析采血点为透析前、透析开始后15分钟和透析结束时，按照《血液净化标准操作规程（版）》对血液透析充分性评价血标本留取的抽取方法采集血样。透析前及透析开始后15分钟测血气时，于血透管路动脉端采样口处采集血标本。所有临床试验机构的采血方式应相同。记录临床试验中不良事件，并分析其原因、后果，以及与试验产品的关系。4.样本量样本量根据受试产品的临床试验设计类型、主要评价指标等因素来确定。需详细写明样本量估算采用的软件或公式，以及公式中的所有参数及其估计值，还应结合临床实际情况考虑试验对象的可能脱落率等因素。对于非劣效试验设计，应由临床专家和统计学家事先给出具有临床意义的非劣效界值。对于单组目标值设计，亦需明确给出目标值确定的合理依据。以下举例内容仅供参考：如果某产品采用非劣效试验设计，预计主要有效性评价指标“血液透析成功率”为98%，假定被试产品疗效与对照产品疗效相当，当非劣效界值取5%，等比例入组分配，统计学检验水准取α=0.（单侧），β=0.20（把握度取80%）。计算每组所需样本量为例，两组共计例。如果考虑到试验过程中约5%的病例脱落（含因严重违背方案而剔除的情况），试验纳入病例数应不低于例。如果采用单组目标值设计，假定受试产品主要有效性评价指标“血液透析成功率”为98%，目标值为95%，统计学检验水准取α=0.（单侧），β=0.20（把握度取80%）。计算所需样本量为例。在此基础上考虑一定比例的脱落率，最终的入组规模确定为例。为了保证受试者的安全性和数据的完整性，建议有条件的采用基于互联网的中央随机系统或中央注册登记系统（单组目标值设计），以备监管部门跟踪稽查全部参与试验病例。5.临床试验统计分析方法数据分析时应考虑数据完整性，所有签署知情同意并使用了受试产品的试验对象必须纳入最终的统计分析。分析受试者退出或脱落的严重程度和产生原因。数据剔除或偏倚数据的处理必须有科学依据和详细说明，并应进行灵敏度分析，以评价其对研究结果的影响。数据分析应采用国内外公认的统计分析方法。试验方案应明确统计检验的类型、检验假设、判定疗效有临床意义的界值（非劣效界值）等，界值的确定应有依据。推断试验产品有效性是否满足临床应用需要时，不能仅将p值作为对主要研究终点进行评价的依据。对于随机对照试验设计，应计算组间达标率差的双侧95%置信区间；对于单组目标值试验设计，应给出达标率及其单侧97.5%置信区间的估计，并明确置信区间的计算方法。应对所有试验过程中发生的不良事件进行评价，并描述其种类、发生频率以及与被验证器械的关系。6.统计分析结果统计分析应基于所有临床试验数据分析得出，并用于撰写临床试验报告。统计分析结果应至少包括但不限于临床试验完成情况、人群基线描述、疗效/效果评价及安全性评价等。对所有试验对象进行安全性评价分析，不能遗漏任何不良事件（包括试验前正常、试验后异常并有临床意义的实验室指标等）。脱落病例应列表逐例陈述脱落原因。单组目标值设计的试验，建议以意向性治疗原则进行主要分析，对于脱落病例主要疗效指标应按无效处理。7.临床报告提交各分中心临床试验小结。建议根据统计分析结果撰写并出具临床试验报告。其中应提供患者一般资料（性别、年龄、体重等）。临床报告内容包括：试验对象资料、试验方法、试验和主要指标检测设备、评价方法和标准、试验结果和结论、副反应、不良事件、并发症及其处理、适用范围、禁忌症和注意事项、存在问题及改进意见等。临床试验报告应与研究方案保持一致。报告所有不良事件发生时间、原因、具体表现、后果及与试验用器械的关系，对于所采取的处理措施需予以明确。无论是预期还是非预期不良事件，都应如实记录和报告。对因不良事件而中止研究以及出现重度或严重不良事件的病例，加以特别的注明。临床报告中的统计分析结果应经统计学专家审核。

2、脊柱后路内固定系统临床试验方案设计

临床试验的，应当按照医疗器械临床试验质量管理规范的要求，在取得资质的临床试验机构内进行。提交的临床评价资料应当包括临床试验协议、临床试验方案和临床试验报告。开展临床试验研究时，在临床试验方案制定中建议考虑以下因素，包括但不限于：

（一）临床试验单元

根据申报产品的材质、手术入路、结构特征、使用部位、组件匹配的不同，具体参考临床注册单元的划分。

（二）入选、排除、退出标准

受试者应从需要进行脊柱后路内固定手术患者中选出。申请人及临床试验机构应根据申报产品的设计特征及适用范围制定受试者的入选/排除/退出标准，不符合所有入选标准或者符合任何一项排除标准的患者应被排除。通过入选标准确定临床验证的目标人群，需同时兼顾目标人群的同质性及代表性。

1．入选标准的考虑因素

（1）年龄范围；

（2）性别；

（3）骨骼情况；

（4）疾病原因；

（5）具体适应证。

2．排除标准的考虑因素

（1）患者精神上无能力或者不能理解参与研究的要求；

（2）预计无依从性；

（3）已知患者对一种或多种植入的材料有过敏史；

（4）骨骼成熟度；

（5）局部部位或全身存在活动性感染病灶；

（6）妊娠或哺乳期妇女；

（7）受试者合并的其他疾病限制其参加研究，不能依从随访或影响研究的科学性完整性；

（8）拒绝签署知情同意书。

3．退出标准

（1）受试者撤回知情同意书；

（2）研究者认为不再适合继续进行临床试验者；

（3）在临床验证期间妊娠的妇女；

（4）受试者死亡；

（5）受试者失访；

（6）申办者要求终止试验。

（三）退出受试者的处理

1．记录最后一次生命体征、术后情况和局部体征检查、影像学资料和不良事件等；

2．将终止试验的时间和原因详细记录在病例报告表上；

3．对因不良事件而终止试验的受试者必须随访至不良事件得到解决或稳定；

4．医疗器械临床试验质量管理规范规定的其他相关事宜。

（四）临床试验评价指标

1．主要评价指标

主要评价指标：（1）术后24周（至少）观察正侧位、前屈后伸位X线片和矢状面重建CT，评价受试产品变形、移位、松动、断裂情况；（2）通过动力位相评价固定节段的稳定性（椎间角差值不超过3度、水平滑移差值为0）。

“有效”定义为同时满足上述（1）和（2）两部分内容；

2．次要评价指标

（1）根据上述影像学资料判定固定节段融合或骨折愈合情况（有连续骨质通过）。

（2）术后6个月JOA评分改善率（即：JOA评分达到优、良的比例）。具体评分参见颈椎和腰椎的JOA评分方法。

（3）SF-36。

（4）ODI。

（5）SRS脊柱畸形。

（五）临床试验设计类型

考虑产品为脊柱内固定系统，是长期植入物，属于较高风险医疗器械，为了保证试验结果的真实客观性和可比性，建议采用具有良好对照的前瞻性的随机对照临床试验。

如果采用非随机平行对照研究，在疗效评价时，有可能由于基线不均衡而导致无法客观的评价试验结果，申请人应提供充分的理由解释结果的客观性和真实性。

如有证据表明同类脊柱后路内固定系统在实际临床使用中表现良好，且本次申报产品在研发及生产过程中未发生实质变化，仅在外形设计、产品表面处理等方面进行少许改进或进行仿制，可在该类产品注册申报临床试验中应用单组目标值法，即该试验设计不设立对照组。当然，也可根据产品的特点及实际临床情况，选择随机平行对照试验。

（六）临床试验持续时间与随访时间点

临床试验的持续时间取决于所有安全性和有效性数据的获得，至少随访至24周以上。应在术后7天内、6周、12周、24周进行临床随访评估，收集相关的临床研究数据，如术后即刻的X射线平片，每次随访包括患者主诉、体格检查、X线平片、JOA功能评分、ODI评分、SF-36评分、SRS评分以及指导患者功能康复等内容。功能评分可在至少术前、12周及24周以上时间点进行；正侧位X片影像学资料可在术前、1周内、12周及24周以上时间点进行；动力位相X线片及CT可在术前及24周以上时间点进行。

（七）对照产品的选择（如适用）

对照产品应选择目前临床正广泛使用的、对相应适应证的疗效已被证实并得到公认的来源于同一厂家生产的同一系统产品。对照产品的材料、设计、适应证与试验产品具有可比性。应提供对照产品的选择依据。

（八）样本量的估算

应提供样本量足以评价所申报产品安全性和有效性的统计学证据，包括以下内容：对照组与试验组主要评价指标相同试验条件（同样的适应人群、治疗时间、随访时间等）下的预期疗效、预期的组间差异、显著性水平(α)、把握度(β)、预期失访率、所用到的样本量计算公式、所有的计算过程及使用的统计学软件、引用的参考文献等。

若进行随机对照非劣效试验，则需明确对照产品预期疗效和临床认可的非劣效界值；申请人应根据各自产品的性能指标选择对照品，并采用经典的统计学方法及国内外公认的统计学软件计算样本量。例如：假设某随机对照非劣效临床试验，根据文献报道：其对照品的有效率为95%、临床认可的非劣效界值为10%，则在双侧显著性水平0.05、把握度80%、脱落率20%时，每组需要89例。

决定样本量的关键因素有：研究类型、主要评价指标、对照组与试验组主要评价指标的预期疗效、非劣效界值或目标值、显著性水平(α)、把握度(β)、预期失访率等。

若进行单组目标值试验，则需明确试验产品预期疗效和临床认可的目标值。申请人应提供样本量足以评价该类产品安全性和有效性的统计学依据，包括以下内容：同类产品临床认可的主要评价指标的目标值、受试产品主要评价指标的预期疗效、I型误差α、Ⅱ型误差β；所用到的样本量计算公式；失访率的合理估计；使用的统计软件；引用的参考文献等。例如：行业认可的该类产品的目标值为85%，当双侧显著性水平α取0.05，β取0.2，按照经典的统计学公式，若申报产品术后六个月的预期疗效假设为95%，纳入临床试验的受试者病例数至少为75例，假设20%的失访率，则受试者病例数至少为90例。

（九）人口统计学和基线特征

1．人口统计学资料：如性别、年龄、民族、身高、体重等；

2．临床疗效相关的基线数据：考虑因素包括疾病的节段和程度、临床分类、疾病亚组等；

3．既往病史：是否有骨质疏松、营养不良(钙、磷、蛋白质、铁)、贫血、激素缺乏(生长激素、甲状旁腺素等)、放射治疗、吸烟、嗜酒、手术史、糖尿病史等。

（十）统计分析方法

应明示具体的统计分析方法以及统计分析软件及版本。

数据分析时应考虑数据的完整性，所有签署知情同意并使用了受试产品的受试者必须纳入分析。数据的剔除或偏移数据的处理必须有科学依据和详细说明。

临床试验的数据分析应基于不同的分析集，通常包括全分析集（FullAnalysisSet，FAS）、符合方案集（PerProtocolSet，PPS）和安全集（SafetySet，SS），研究方案中应明确各分析集的定义。全分析集中脱落病例，其主要研究终点的缺失值的填补方法等应在方案中事先予以说明，并进行不同分析策略的灵敏度分析，以评价缺失数据对研究结果稳定性的影响。

主要研究终点指标的分析应同时在全分析集和符合方案集上进行；安全性指标的分析应基于安全集。

临床试验数据的分析应采用国内外公认的经典统计分析方法。临床试验方案应该明确统计检验的类型、检验假设、判定疗效有临床意义的界值（非劣效界值）等，界值的确定应有依据。

对于主要研究终点，统计结果需采用点估计及相应的95%可信区间进行评价。不能仅将p值作为对主要研究终点进行评价的依据。

对验证期间发生的所有不良事件的种类、严重程度、发生频率及与验证产品的关系将列表描述。

申办者应提供基于所有临床试验数据的统计分析报告，以便临床试验牵头单位根据此报告撰写临床试验总结报告。

3、可吸收性外科缝线临床试验方案设计

对于按照《医疗器械注册管理办法》规定需要进行临床试验的可吸收缝合线产品，临床试验应符合国家食品药品监督管理总局颁布的《医疗器械临床试验质量管理规范》、《医疗器械临床评价技术指导原则》及本指导原则制定临床试验方案并实施试验。

临床试验时应注意如下几方面：

1.临床适应征的选择

详细说明试验对象的选择范围、入选标准和排除标准，对照组的设置情况。

临床试验选择的手术部位、组织类型应能覆盖产品申报的临床适用范围。

2.评价指标

明确临床性能评价指标，评价的指标应合理并便于临床观察，评价指标应包括有效性指标、安全性指标及术中操作性能评估指标。

以用于体表伤口为例：

（1）有效性评价指标为伤口愈合情况，包括以下内容：愈合进度、感染、水肿、红斑、皮肤温度、浆液瘤、缝线窦及疼痛评分（目测类比评分VAS：0分-10分）等。有效性评价指标的观察终点为伤口愈合分级（甲级愈合、乙级愈合及丙级愈合）。

伤口愈合情况评估应分别于术后不同时间点进行，应同时记录不良事件发生率以及可能影响伤口愈合的抗生素或其他药物使用情况。

应对伤口可能造成不利影响的风险因素在试验组和对照组中所占的比例是否相似进行分析。还应考虑两组的静脉抗生素治疗情况。

（2）安全性评价指标：术后并发症（切口感染、排异反应、瘢痕形成、切口裂开、切口疝）及不良反应。

（3）术中缝线操作性能指标（医生盲态评估）：

①穿越组织的难易程度；

②第一道结的绕线固定情况

③线结下系时是否顺畅；

④线结的可靠性

⑤外科操作情况(包括外科手感)

⑥缝线记忆情况

从包装中取出缝线及展开后，缝线应能保持相对稳定的线性结构。应该尽量没有扭结、卷曲或其他有可能影响手术操作及使用的一些弯曲形态

⑦缝线的耐磨情况（抗撕解或抗拆开能力）。

3.研究设计和研究假设

建议申请人采用前瞻性、随机对照设计，将拟申报器械与已获准上市器械进行对比。对照器械应与拟申报器械采用类似的材料制成且具有相似的预期用途。

4.比较的类型

如优效性检验、非劣效性检验、等效性检验，申请人应说明选择的依据。

5.样本量确定依据

试验例数应具有统计学意义，应足以确保所申报器械将能在临床使用条件下充分发挥作用。

样本量的大小应根据受试产品的具体特性、主要有效性（或安全性）评价指标及其估计值、显著性水平、研究把握度以及临床试验比较的类型来确定。应在临床试验方案中明确给出具体的样本量计算公式及其来源出处，说明计算过程中所采用的所有参数及其估计值。建议根据下列五个方面确定所需要的样本量，即（1）拟采取的试验设计类型（常分为单组设计、配对设计、成组设计、单因素多水平设计、交叉设计、析因设计、重复测量设计等）；（2）拟采取的比较类型[常分为差异性检验（又分为单、双侧检验）、等效性检验、优效性检验和非劣效性检验]；（3）参数选择建议：Ⅰ类错误概率α值为双侧0.05（即单侧0.），Ⅱ类错误概率β通常不超过0.2（即把握度不小于80%）；（4）主要评价指标的性质[通常分为定量的、定性的（又分为二值的和多值有序的）]和有关的基础数据及有临床意义的界值；（5）应考虑20%以内的脱落率。对于非劣效和等效性试验，还应给出具有临床意义的非劣效界值和/或等效性界值，若为优效性试验，需要给出优效性界值。对各临床试验中心的入选受试者进行分组时，应尽可能基于重要的非试验因素进行分层随机化。

样本量计算举例（体表缝合为例）

将伤口达甲级愈合患者的比例作为主要评价指标，试验采用随机对照的非劣效设计，假设试验组和对照组有效率（甲级愈合比例）均为98%，非劣效界值取5%，在统计学检验显著性水平取单侧0.，把握度取80%时，每组至少需要入组例患者，在此基础上考虑10%的脱落率，最终每组的入选规模确定为例。

所使用的样本量计算公式为：

6.统计分析方法

应在方案中明确写出将要采用的统计分析方法。所有统计分析均应在ITT（意向性治疗）分析集进行，对于未能观察到安全性或有效性终点的受试者，必须进行灵敏度分析，并按照失败或者无效计算。

（1）描述性分析

计数资料采用频数和百分比描述，计量资料采用均数、标准差、最大值、最小值、中位数、第25及第75分位数描述。

（2）基线人口统计学分析

基线统计除按上述描述性分析外，对计数资料组间比较采用卡方检验或Fisher精确概率法，正态分布的计量资料组间比较采用成组t检验，非正态分布的计量资料组间比较采用Wilcoxon秩和（WilcoxonRankSum）检验。

（3）临床终点选择及分析

随机对照设计的试验，其主要终点有效率的组间比较，采用调整中心效应的CMH(CochranMantel-Haenszel)卡方检验，需给出试验组与对照组有效率的差值及其95%可信区间，其余终点指标参照基线分析进行。

（4）安全性评价

为评估器械的安全性，建议申请人提交使用该器械时观察到的所有不良事件和患者手术恢复期的全面评价，直到患者退出临床研究。

实验室指标：报告实验室指标治疗前正常、治疗后异常的例数及所占比例，并进行组间比较。

不良事件：报告不良事件发生例数及所占比例，并进行组间比较。同时，详细描述各组病例出现的全部不良事件的具体表现、程度及其与所使用的研究产品的关系。

7.试验所用样品的信息

应具体说明临床试验样品的详细信息：产品规格型号、批号、使用方法，对照品的详细信息（生产厂家、产品材料、预期用途、使用方法、产品规格型号、批号、医疗器械注册证号等）。

8.患者随访

建议对临床试验中纳入的患者进行随访。随访应有客观依据。

（八）产品说明书和标签

产品说明书和标签应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）的要求，同时，还应满足以下要求：

1.适应症

应列出手术种类、身体部位、组织类型，并且在某些情况下，应说明缝线适用的预期患者人群。

2.说明书中应包含以下内容：

①说明材料组分或生物（物种和组织）来源；

②列出缝线的染料、涂层、所用的包装液体；

③缝线的吸收方式和吸收速率；

④抗张强度随着时间的变化情况；

⑤完全吸收所需的时间。

标签内容应符合YY的规定。

3.禁忌症

应列出适用于可吸收缝线的禁忌症。禁忌症中应包含有：

证据证明不适用于缝线的手术类型、身体部位或患者人群。

4.警示信息

应列出适用于可吸收外科缝线的警告。警告中包括器械相关的严重不良反应或潜在的安全危害，并且还应包含可能的后果。举例来讲，“避免长期接触尿液或胆汁”的警告，应包括后果情况，因此应声明“长期接触尿液或胆汁可能会导致结石形成”。

5.注意事项

应列出适用于缝线的注意事项。即将避免器械使用时的不良事件或潜在安全危害的措施告知用户的声明。比如，“用镊子或持针器处理缝线时，应避免挤压或卷曲缝线。挤压或卷曲缝线可能会对缝线的抗张强度或吸收率造成不良影响”。（液体成分包装的缝线在使用时应注明是否进行清洗及清洗步骤）与警告事项相同，注意事项中也应说明后果情况。

6.不良事件

应识别与缝线使用相关的不良事件。应单独列出在所有缝线中观察到的不良事件（仅在企业申报的缝线类型中观察到的不良事件）。

4、脑积水分流器临床试验方案设计

应按照《医疗器械临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局令第25号）提交临床试验方案、临床试验报告、分中心小结、统计分析总报告及伦理委员会批件。临床试验的设计应紧密围绕产品的适用范围进行，从预期临床效果、应用病种、适用人群等方面充分验证产品的安全性及有效性。对于腔室连接型式不同的分流器，应分别进行临床试验。

1.试验的基本设计

建议选择前瞻性、双中心或多中心、随机、对照研究设计。应选用已上市的同类产品作为对照产品进行对比，对照产品建议考虑目前主流的、有效的产品。比较类型可采用等效性、非劣效性或优效性检验。对照产品应在材料化学组成、产品结构、产品工作原理、适用范围等方面与拟申报产品相同或近似，试验组与对照组应采用统一的入选标准、排除标准和随访时间。进行多中心研究时，各个中心应采用同一试验方案，完成试验后，将各中心试验数据整合后进行统计分析，提交统计分析总报告，并最终根据统计分析总报告出具临床试验总报告，总报告中应有临床试验的最终结论。根据要求，各中心根据本中心临床试验情况出具分中心小结。

2.病例选择

入选病例：建议优先选择病情较稳定、病种较单一、首次进行分流器植入手术、预期生存期大于1年的脑积水患者。

3.人口统计学和基线特征

应收集但不限于以下人口统计学和基线特征信息，包括：

受试者人口统计学：受试者年龄、性别、体重、身高情况等。

受试者基线特征：脑积水病因、病情严重程度、临床分类、既往病史、术前用药情况、脑脊液检测指标等。

4.临床评价指标

（1）有效性评价项目

1主要评价指标：

适用于脑室-腹腔分流和脑室-心房分流的一次性使用脑积水分流器主要评价指标：

术后30天内颅内压或椎管内压力的达标率，同一试验应判定方法统一。达标是指患者术后实测的颅内压或椎管内压力水平不超过预设值的正负5mmH2O，试验组或对照组的达标率等于对应分组中达标患者所占的比例。

首次植入分流器后1年时分流器存留率（即植入后未经过任何修正手术或移除受试品的情况的比例）。对于1年存留率，试验组与对照组间应进行组间比较，同时要求试验组1年的存留率应不小于90%。

适用于腰-腹腔分流的一次性使用脑积水分流器主要评价指标：

术后30天内颅内压或椎管内压力的达标率，同一试验应判定方法统一。达标是指患者术后实测的颅内压或椎管内压力水平不超过预设值的正负5mmH2O，试验组或对照组的达标率等于对应分组中达标患者所占的比例。

首次植入分流器后1年时分流器存留率（即植入后未经过任何修正手术或移除受试品的情况的比例）,对于1年存留率，试验组与对照组间应进行组间比较，同时要求试验组1年的存留率应不小于90%。

适用于脊髓中央管-腹腔分流的一次性使用脑积水分流器主要评价指标：

术后30天内经CT检查脊髓空洞缩小患者所占比例。

首次植入分流器后1年时分流器存留率（即植入后未经过任何修正手术或移除受试品的情况的比例）,对于1年存留率，试验组与对照组间应进行组间比较，同时要求试验组1年的存留率应不小于90%。

2次要评价指标：

受试者症状、体征的改善。

影像学指标。其中适用于脑室-腹腔分流和脑室-心房分流的一次性使用脑积水分流器应提供头部影像学指标；适用于腰-腹腔的一次性使用脑积水分流器治疗脊髓空洞受试者时需评价其脊髓影响指标。

术后抗生素使用剂量及时间。

产品操作顺应性。

压力设定的读数是否准确清晰。

阀门结构及引流方向判定是否清晰。

体外阀门调节的可靠性和便利性。

安全性评价指标。

（2）并发症

无论受试者是否完成1年的植入观察时间，或并发症是否与器械直接相关，都应收集以下数据：

所有并发症的发生率、发生部位、发生时间及判定其与产品的关系，如：分流器阻塞、感染（包括颅内、体腔、脏器和心血管系统等，其中用于脑室-心房分流的一次性使用脑积水分流器还应特别观察是否发生细菌性心内膜炎、血液感染）、出血、缝隙样脑室综合征、导水管闭塞、颅内积气、癫痫、组织损伤以及其他可能出现的并发症。

所记录的并发症应记录其诊断的方法和依据，建议采用临床标准诊断方法，详细描述并发症的严重程度和发生频率。

（3）临床及生理、生化指标

应记录受试者术后一周之内的临床及生理、生化指标包括：生命体征、血生化、血常规、感染指标（如c反应蛋白、CRT、降钙素原、白介素6）等。适用于脑室-心房分流的一次性使用脑积水分流器还应补充心肺功能指标；适用于脊髓中央管-腹腔和腰-腹腔的一次性使用脑积水分流器还应观察感觉运动功能、大小便功能指标。

（4）其他不良反应

应记录受试者术后的其他不良反应，需注明发生的时间、严重程度、发生频率和处理措施。

（5）MRI环境下的安全性

若受试者术后需进行MRI检查，应记录产品在MRI环境下的使用安全性的评价内容。

5.评价时间点

需定期对并发症进行评价，应提交不少于1年的随访记录。评价时间点为术后一周内、1个月、3个月、6个月及12个月。

对于术后1年内进行了修正手术（如更换受试品或受试品组件）的受试者，或移除分流器后不能再次植入的受试者，应按临床方案的规定继续采集这些受试者的安全性指标数据直至试验结束。

6.样本量的计算

在临床试验中纳入的样本量应满足统计学要求，在主要评价指标上，使试验产品与相应对照产品的对比结果具有统计学意义。样本量应基于对主要评价指标预期疗效的假设、以及所设定的评价标准（非劣效界值、目标值）来计算，并应结合实际情况考虑可能的脱落率。应提供样本量计算中所选用的参数和过程的依据，至少包括：

主要评价指标的效应大小；

临床上认可的非劣效界值或等效性界值（如适用）；

主要评价指标的总体变异；

显著性水平α和把握度（Power）；

采用的假设和样本量计算公式；

脱落率（失访率）；

样本量计算参数的参考文献。

对腔室连接型式不同的分流器，应分别进行独立的临床试验。以适用于脑室-腹腔分流和脑室-心房分流的一次性使用脑积水分流器为例，在验证该类产品时，因为有两个主要指标：30天颅内压达标率和1年时的产品存留率，且对1年存留率有两个对应的假设，那么在样本量设计时须考虑：

（1）验证试验组30天颅内压达标率非劣效于对照组：假设某对照产品30天颅内压达标率为95%，假设试验产品与对照产品性能相当，非劣效界值设为8%，在双侧显著性水平0.05（双侧），把握度80%时，按统计学原则计算的样本量为例每组。

（2）验证试验组1年的存留率非劣效于对照组：假设某对照产品1年存留率为95%，假设试验产品与对照产品性能相当，非劣效界值设为8%，在双侧显著性水平0.05（双侧），把握度80%时，计算得到每组的样本量为例。

（3）验证试验组1年的存留率达到目标值要求：假设试验产品1年随访时存留率为97.5%，临床上所要求达到的存留率最低为90%（即目标值为90%），在双侧显著性水平0.05（双侧），把握度80%时，计算得到至少需入选试验组93例。

待验证的分流器必须同时满足上述三项要求，因此试验样本量要覆盖（1）—（3）中的最低例数要求，同时若考虑10%的脱落率，将试验规模设定在每组例患者。其中对可调压产品，临床试验应覆盖调压范围两端的极限数值，每一端极限数值应纳入不少于10例。

7.临床试验统计处理方法

（1）数据分析

数据分析时应考虑数据的完整性，所有签署知情同意并使用了受试产品的受试者必须纳入最终的统计分析。数据的剔除或偏离方案数据的处理必须有科学依据和详细说明。

临床试验的数据分析应基于不同的分析集，通常包括全分析集（FullAnalysisSet，FAS）、符合方案集（PerProtocolSet，PPS）和安全集（SafetySet，SS），研究方案中应明确各分析集的定义。全分析集中脱落病例，其主要研究终点的缺失值的填补方法应在方案中予以说明，并进行灵敏度分析，以评价缺失数据对研究结果稳定性的影响，如末次数据结转法（LastObservationCarriedForward,LOCF）、最差值法（WorstScenarioAnalyses）等。

主要评价指标的分析应同时在全分析集和符合方案集上进行；对于基线组间均衡性比较和次要评价指标应在全分析集上进行；安全性指标的分析应基于安全集。

临床试验数据的分析应采用国内外公认的经典统计方法。临床试验方案应该明确检验假设、统计检验的类型、判定疗效有临床意义的界值（如非劣效界值）等，界值的确定应有依据。

对于主要评价指标，统计结果需采用点估计及相应的95%可信区间进行评价，不能仅将p值作为对主要评价指标进行评价的依据。

试验组与对照组基线变量间应该是均衡可比的，如果基线变量存在组间差异，应该分析基线不均衡可能对结果造成的影响；分析时还必须考虑中心效应，以及可能存在的中心和治疗组别间的交互效应对结果造成的影响。

（2）临床试验实施与管理

1不良事件的监测及应当采取的措施

临床试验实施过程中出现的任何不良事件应如实记录并判断与试验器械的关系，分析原因。对于严重不良事件应按照法规要求及时上报；同时临床试验人员应当及时做出临床判断，采取措施，保护受试者利益；必要时中止临床试验。

无论是预期还是非预期不良事件，都应如实记录和报告。不良事件应作为结果变量参加临床试验的统计分析。

2为了保证受试者的安全性和数据的完整性，建议采用基于互联网/电话/传真等的中央随机系统分配随机号，所有随机号不得二次使用。该措施主要为了将所有入组受试者的基本信息记录在中央计算机系统内，以备今后对其进行跟踪、核查。

8.临床试验报告

临床试验报告应能够体现临床试验是严格按照临床方案进行的。临床试验总报告应将各中心的原始数据进行汇总后进行统计分析，报告中应有统计分析的结果，并最终出具临床结论。

（1）临床试验概况（各中心受试者入选、脱落及治疗情况等）

（2）受试者基线特征

（3）有效性分析

（4）伴随治疗

（5）安全性评价

应提交每种并发症在每个时间点的累计发生率，包括进行修正术和移除手术的数据。在同一受试者相同的并发症报告超过一次，且从第一次报告该并发症至随访结束时间内未能解决该症状，则计为1例次并发症；若一个受试者出现一个并发症，解决后在后续的另一时间点再次发生，应计为2例次并发症。

若同一受试者出现两种及以上的并发症，应将每种并发症分别计为1例次并发症。

（6）不良事件分析

临床试验报告中应对所有试验中出现的不良事件进行汇总，详细说明不良事件发生的时间、发生原因、与器械相关性、严重程度、处理措施及转归等。

5、椎间融合器临床试验方案设计

1.临床试验设计类型

申请人针对所申报产品进行的临床试验是临床研究类型中的纵向研究，但并非仅仅指随机平行对照的实验性研究，基于与产品设计表征相关的临床先验信息的分析，其他具有对照组的临床试验类型也应当考虑，从法规层面来讲，这些试验类型往往能体现出相应的伦理学及减轻试验负担等研究价值。例如历史对照试验（如目标值法等非同期历史对照）、部分随机试验（如试验组随机而对照组不随机等）、回顾性病例-对照研究等等，即使是平行分组对照试验，也不应局限于传统的配对平行设计，还应考虑试验组与对照组不等量分配的平行分组设计等研究类型。不同类型临床试验（临床研究）的数据质量及证据级别水平请参见相关教科书的阐述。虽然更先进的统计学原理能够帮助医疗器械的临床试验更加符合伦理且科学严谨地减少样本量或缩短临床试验时间，但需要强调的是所遵循的统计学原则及运用的统计计算方法应与不同试验设计类型相适应，以控制由于对随机性和盲态的破坏而造成的系统性偏倚。例如，贝叶斯分层模型基于前代及同类产品的先验信息与参数后验分布，在运用其原理进行适应性设计时，应严密注意引入的操作误差，包括选择偏倚、评价方法偏倚、治疗修订偏倚、治疗效应相应的可信区间错误、资料收集偏倚、患者纳入标准与分组变化、假设与统计矛盾等，对采取的应对措施应在方案中有相应的详细描述和论证，包括揭盲程序、独立数据管理委员会、独立的中心实验室、独立终点评价、对后验概率和预测分布的中期分析计划、所应用统计软件参数的设定等等。不过，经典的RCT试验的样本量计算和随访时点的设定及最终统计计算都比其他试验类型更简单，混杂因素控制得也最好，因而在技术审评中更容易得出结论。

统计学类型方面，具有对照组的试验常见的检验类型有非劣效、等效及优效。非劣效检验最为常用，但仍然需根据申报产品在主要评价指标方面预期所具有及宣称的有效性及安全性进行合理选择，否则一味地减少样本量或减轻时间等试验成本，将可能出现试验结果与方案设定的假设检验及参数不一致，引发进一步临床试验，例如方案中非劣效界值设定较大但两组试验结果均为%，甚至试验组大大优于对照组，将可能挑战试验对假阳性的控制，或者挑战方案设定依据与试验执行之间的一致性，至少需要运用精确概率法对组间差异的点估计及可信区间做出计算，并严格考察实验设计的灵敏度。事实上如果在非劣效界值的论证中严格秉持高质量文献数据分析的原则，并确保与试验执行内容的一致性，则可确保假设检验的合理前提。

以下内容以经典频率学派的平行对照试验类型为例。

2.临床评价指标

评价指标（观察终点）应从安全性与有效性两方面设定，有效性指标分主要评价指标与次要评价指标。

（1）主要评价指标

椎间融合器临床试验应以影像学终点为主要评价指标，观察椎间隙融合和融合器稳定性，即通过X线和CT三维重建来静态观察终板之间的骨小梁衔接，X线动力位观察包括椎间平移运动与屈伸角度变化，以构成联合指标。该联合指标对椎间融合的判定标准一般是分级式评价标准，按优良中可差分为若干等级。骨融合的静态影像学评定标准众多，临床试验方案中应明确表述。例如经典的Brantigan和Steffee提出的评定标准。需要注意的是，在该标准中须将第4、5级别合并统计出病例组的融合率，方为临床试验中通常使用的病例组的“优良率”或“有效率”所指的静态影像学信息。

表1Brantigan和Steffee提出的融合结果

影像学分级（和描述）

融合区的骨从影像学来看较术中达到的状态有更高密度和成熟度。虽然理想状况下移植骨和椎体骨之间没有分界面，然而移植骨和椎体骨之间的硬化线提示着融合。其他实性融合的指征包括成熟的骨小梁桥接融合区，前方牵引性骨刺的吸收，骨移植物在椎间隙前方的生长，小关节融合，CT或3D影像重建中的“环形”现象

鉴于联合终点考虑静态融合度、椎间活动度等多个终点，应注意根据高质量权威文献制定联合量表，以确保最终设定的病患评定标准（治疗有效率的优良等级划分）的信度、效度、灵敏度、统一性。

值得注意的是，若临床试验方案设定的随访终点时辅助的内固定器械仍未取出，则椎间平移运动应为0mm，屈伸角度变化＜2°，此类临床试验时颈椎与胸腰椎病患可以入组于同一临床试验，但对产品的应用会产生较大的约束（详见后述“脊椎节段比例”部分的分析）。

影像学终点为主要评价指标的临床试验,通常会考虑使用独立的中央影像学评价中心,以此来减小评价中的偏倚。

（2）次要评价指标

脊柱功能评分与围手术期处理、术中操作及术后康复训练等临床治疗的综合因素相关，其评价内容并非针对所申报融合器与同品种已上市产品的差异之处，亦非单纯针对融合器应发挥的作用，混杂因素较多，故而应作为次要评价指标。当然，若临床前研究所确定的风险盲点无法仅通过单纯的椎间融合状况来评价，就可能考虑将综合的疗效评价量表纳入主要评价指标的联合终点中。例如某些新材料融合器，若必需通过融合节段附近及全身的免疫反应来评价与人体的相容性时，对病患的脊柱功能评价就应成为主要评价指标的要素之一。

JOA评分、Oswestry功能丧失指数ODI、NDI、ODOM量表、VAS量表、SF-36调查问卷等均为临床诊治中常用的功能评价表，在使用中不仅应记录治疗前后的分值，还应计算改善率，例如JOA评分的改善率计算公式：

JOA评分改善率=（术后分-术前分）/（总分-术前分）×%

各类评价表的运用对于控制临床试验中入组病例的基线是很有意义的。

（3）安全性评价指标

除了融合器相关不良事件如融合器移位、沉陷等等失效事件，椎间隙高度丢失率的计算也同样应进行记录。不良事件及继发干预相关的信息都是记录的重点，尤其严重不良事件。

不良事件是临床数据中的重点内容，尤其严重不良事件。严重不良事件，是指临床试验过程中发生的导致：死亡；病人、使用者或者他人健康严重恶化，包括：致命的疾病或者伤害、身体结构或者身体功能的永久性缺陷、需住院治疗或者延长住院时间、需要进行医疗或者手术介入以避免对身体结构或者身体功能造成永久性缺陷；导致胎儿窘迫、胎儿死亡或者先天性异常/先天缺损等事件。

临床试验过程中的全部不良事件均应报告，并对不良事件发生率做出整体评价，应按照与器械的相关度进行分层分析，例如:从神经/功能/疼痛等并发症的术前/术中/术后与器械/手术部位/全身系统的关系进行分层。同时有多项不良事件发生的病例应着重描述。其中，与产品操作使用(而非产品失效)相关的不良事件会较多，且不同医疗地区所上报的情况会有所不同。各分层数据的原因分析中，要注意产品及植入操作本身对人体的作用模式本身会否产生数据评价中的不良事件，例如由于融合器存在而引起的疼痛、不适或感觉异常，由于手术操作引起的软组织或血管损伤，因神经根或硬膜的过度撑开牵引或损伤而导致的神经并发症（Horner综合征、迷走神经损伤等）、脑脊液漏、术后颈肩痛、腰背肌损伤所致的术后难治性腰背痛、吞咽或呼吸困难、临近节段退变等。这些不良事件应与由于融合器安全性较差而产生的不良事件相区别,如融合器下沉、松动、移位、脱落、碎裂，椎体骨折、骨裂、骨吸收、骨不连以及由之引发的神经压迫症状（包括疼痛、麻痹等）和病理体征，另外也应明示植入后诱发的过敏反应、局部肿瘤等不良反应。若不良事件体现出产品风险分析中未纳入分析防控的危害，应着重进行阐述，包括采取的改进措施如设计修改、植入操作改进或适应证（如具体的椎体滑脱Meyerding分型等）、禁忌证及注意事项的进一步细化。

在不良事件中，继发的外科干预要独立进行分析。这些外科干预包含翻修（包括去除、替换和重置融合器或组件）、移除融合器但不替换新产品而选择其他融合方式、再手术（如进一步解压操作）和补充植入其他固定物，等等。

3.样本量设定

针对主要评价指标和临床白癜风，进行高质量数据分析和计算，确定试验组主要评价指标的预期有效率，结合所设定的统计学类型之后，方能合理设定样本量。样本量的计算公式及计算结果有诸多的统计学文献可供直接查询，例如白癜风支持的联合终点有效率（优良率）为95%，双侧检验α取0.05，β取0.1，非劣效界值δ取0.15时，每组病例数为45例，一般考虑10%脱落率后每组入组病例数为50例，其他参数不变而δ取0.1时每组入组病例数为例；单组目标值试验时，双侧检验下若经文献等白癜风统计后的目标值设定为85%，β取0.2时，一般考虑10%脱落率后入组病例数为87例。这里要注意，较少的样本量通常情况下需要较多高质量文献数据集对各项参数取值进行支持，这在一定程度上也会增加申请人的负担。例如单侧检验、非劣效检验中预期有效率提高、目标值降低、β扩大及δ扩大均会降低样本量，但必须经统计处理的、充分分析的文献数据支持。

4.入排标准和脊椎节段比例

入排标准及病例结构关系到主要评价指标的观察是否建立在均衡的基线上，对于试验质量及试验结果对所宣称功效的支持力度很重要。

（1）入选标准

椎间融合器临床试验入选病例时首先应注意年龄和性别的分布，这两项因素关系到患者骨质代谢状况，从而影响着试验的均一性。鉴于脊柱融合术一般用于骨骼发育成熟患者，建议入组患者年龄＞18岁并具有较集中的分布。中老年男性与女性在病因及骨代谢特点上有一定的统计学差别，因而建议试验组与对照组的组内男女病患比例相一致。

入组病例治疗所涉及的脊柱节段应明示，如颈椎及胸腰椎的具体位置。尤其对于多节段治疗的患者，应将各节段的疾病信息表述清晰，这对入组病例基线均衡性的分析至关重要。

与主要评价指标相适应，病患节段的疾病信息主要包括影像学上判定的脊柱失稳的病理类型（如创伤还是退行性变引起的、脊髓型还是神经根型的脊椎病）、疾病分级分期分型（如脊柱滑脱的Meyerding分型、椎间盘退变的病理分型）等等，尤其对于特殊设计的椎间融合器产品。

与临床实践相符的是，入组患者一般都经历了至少4—6周的不成功的非手术保守治疗。

按照常规临床试验“意向性试验”的基本要求，入组患者必须是自愿参加试验，能够准确理解并签署知情同意书，能够遵守术后管理程序，能够配合试验计划完成术后随访。

（2）排除标准

排除标准的内容不仅仅关系到入组患者的基线均衡性、整体试验的质量及试验结果的意义，还关系到入组患者的安全性。以下是脊柱临床试验普遍的排除标准，常常与最终的禁忌症有一定相关性：

a)明显的局部或全身严重感染，如骨髓炎；

b)可能导致术后护理期间出现难以接受的固定失败或并发症风险的任何精神或神经肌肉及血管疾患；

c)妊娠；

d)手术部位没有足够软组织覆盖的患者；

e)明确的或怀疑对产品所用金属、高分子材料或对异物过敏；

f)骨质疏松症、骨软化症或类似的骨密度降低是手术的相对禁忌症，因为他们可能会降低已达到的校正程度和/或机械固定的效果，尤其是对于高龄严重骨质疏松症患者；

g)系统性或代谢性疾病；

h)患者的总体健康状况不良，如冠心病、高血压等常规全麻手术禁忌症；

i)会导致植入物固定失败或者植入物本身因负荷过重而损坏的肥胖症；

j)患者不愿意或无能力遵循术后疗法和/或康复方案的指示；

k)精神疾病、药物滥用或酗酒；不能保证在骨折愈合期间戒烟患者；

l)由于疾病、感染或以往的手术操作而影响现存骨量，使之不能给植入装置提供足够的支撑和/或固定，并影响骨性融合；

m)脊柱肿瘤，包括转移瘤；

n)长期服用影响骨、软组织愈合的药物（如化疗药物、皮质类固醇激素，除外甲泼尼龙）；

o)正在接受放射治疗者；

p)使用生长因子，长期使用镇静催眠药（连续使用3个月以上），长期使用非甾体类消炎药（连续使用3个月以上）；

q)研究者判断不适合入选的其他情况（如：小儿麻痹后遗症等）等；

r)患者精神上无能力或者不能理解参与研究的要求；

s)预计无依从性；

t)骨骼不成熟，正在发育中的患者；

u)受试者合并的其他疾病限制其参加研究，不能依从随访或影响研究的科学性完整性；

v)拒绝签署知情同意书者。

需明确指出的是，未纳入临床试验与不列入产品适应证是两个概念。研究者需要将试验所验证的适应证扩展到对最终宣称的适应证的支持，此部分分析论证也包括前述假关节病患及既往融合失败病患。通常外推出的适应证需要明确更多的注意事项及限制条件。

（3）脊椎节段比例

椎间融合器通常与脊柱内固定系统联合使用，脊柱内固定系统已可提供坚强的脊柱初始稳定性，这就使得辅助脊柱内固定的情况下，颈椎间和胸腰椎间的局部融合环境及对椎间融合器融合效果的影像学观察指标趋于同质化，临床试验中主要评价内容就集中为评价椎间融合器促进椎间骨性融合的能力。因此联合脊柱内固定的椎间融合器的病例，不论术式、手术入路或应用部位，在评价椎间骨性融合效果上具有同质性，可以招募入同一组进行试验并统一进行统计分析。

鉴于其他次要评价指标及安全性评价指标的需要，试验组与对照组间应有可比性，建议各组内均包含颈椎或胸腰椎病例，例如均不少于该组病例总数的1/3。

然而，颈胸腰椎入组的同质性是有严格前提的，即：直至随访时间终点，所治疗的病患节段的内固定系统仍未取出。这貌似减少了临床试验的成本，但对融合器的长期风险评价及使用方法会产生极大限制，例如，若产品宣称在一定时间后或一定情况下可移除内固定，则随访观察节点应包括取出内固定后椎间融合效果的观察，此时由于颈椎段与胸腰椎段脊柱的生理活动度差异，颈椎与胸腰椎融合的动力位X线平片的判定标准在椎间平移运动度及成角运动度方面有差异，故而可能造成颈椎与胸腰椎病例的异质性，最终需要分别进行临床试验或补充已有的临床试验。如果融合时的平移运动度及成角运动度的衡量能够统一，例如统一取脊柱融合判定的最严格标准即平移运动=0mm、成角运动＜2°，则颈胸腰椎原则上仍可招募在同一试验内。但此时应注意，这可能使更多病例被判定为不融合，尤其对于生理活动度本身很大的颈椎部位的融合术，临床试验结果将可能不支持受试产品的安全有效。

5.随访窗口及试验持续时间

为全面客观地体现入组病患的椎间融合效果，一般来讲椎间融合术后需经历6—12个月的随访期。缩短试验时间将可能仅仅观察到内固定辅助环境下的椎间活动度，对远期去除脊柱内固定后椎间融合效果的支持力度较弱。

每例病患的随访时间点至少包括术前、术后1周内、术后3月±2周、术后6月±2周，若方案中设定随访期为9或12个月，应相应包括术后9月±1月及术后12月±1月，鼓励根据患者安全性数据的表现相应地增加随访窗口数量并缩短各窗口期的跨度。

6.数据呈现

各入组病例的信息清单中，患者术前及术后诊断结果（包括受累节段和疾病类别等）、所使用器械的型号规格数量等信息应详尽。临床试验过程中所有来源于CRF的随访信息均应列表汇总，而非笼统地描述。注意应按组别而非个体病患汇总各随访时间窗的各项观察终点的信息，例如术后3月±2周时试验组达到“优”级融合的比率及融合器移位率，术后6月±2周时对照组达到“优”级融合的比率及融合器移位率。这里“率”的呈现应以“达标病例数/随访病例数×%=比率”的方式在数据表格中给出，例如“10/50×%=20%”。建议各随访时点的各观察终点信息应并列呈现在同一表格内。含有多个融合节段的病例应将各节段中最差表现作为该病例观察终点的信息。

对未遵守临床试验方案的病例应单独呈现，并最终分析这些病例对整体试验结果的统计学影响。

不良事件应按各随访时间点及各观察终点全面客观呈现，与前述“安全性评价指标”内容一致，应分层为器械、手术和全身系统相关的不良事件，并进行原因分析。术后的翻修、移除、再手术、补充固定及其他继发外科干预事件要独立于其他不良事件，单独进行呈现。“翻修”可包含去除、替代和重置一个组件，“移除”可能带有替换，“再手术”不包括移除、修正、替换或增加植入器械，“其他外科干预”是与所研究融合器无关的外科手术。值得注意的是继发外科干预事件的病例应与死亡等严重不良事件病例一同纳入失败病例。

7.统计分析

人口统计学与基线特征方面，除了骨科医疗器械临床试验常见的共性信息，如性别、年龄、体重、骨质情况、既往病史、手术史（尤其脊柱手术）及伴随的内科疾病情况等，研究者还应对试验干预脊柱节段的病情基线（如各类评价表得分）进行分析，具体方面与入选标准中考虑的因素相一致。最终的分析结果应对入选病例基线不均衡之处，以及对试验偏倚的影响进行论证，必要时可考虑协方差分析等方法进行基线分析。对多中心效应、非随机化设计等带来的试验偏倚，可通过倾向评分法（包括变量调整法、分层分析法及配比法）和回归分析等统计方法进行控制。

数据分析时应考虑数据的完整性，受试产品及受试者数据的剔除条件或偏倚数据的处理必须在统计方案中预先界定并给出依据。

对于涉及多节段融合治疗的病例，应对试验结果进行灵敏度分析，以患者为单位和以植入融合器为单位分别进行统计分析并比较。

临床试验的数据分析应基于不同的分析集，通常包括全分析集、符合方案集和安全分析集，研究方案中应明确各分析集的定义。全分析集中脱落病例主要评价指标缺失值的填补方法（如最差值法等）应在临床试验方案中予以事先明确，并进行灵敏度分析，以评价缺失数据对研究结果稳定性的影响。主要评价指标的分析应同时在全分析集和符合方案集上进行；安全性指标的分析应基于安全分析集。

对于主要评价指标，统计结果需采用点估计及相应的95%可信区间进行分析与评价。对于非劣效检验，主要评价指标的组间差值必须与非劣效界值有统计学意义上的差异，并且其差异的95%可信区间下限须大于-δ（以影像学稳定性的优良率为主要评价指标时），若以假体的影像学移位率为主要评价指标则组间差值的95%可信区间下限须小于δ，此时方能使假设检验的备择假设H1成立，从而判定试验器械非劣于对照组产品。

统计方案中应预先明确具体的统计分析方法（例如平衡基线的协方差、分析多中心效应的CMH、贝叶斯模型中马尔科夫链蒙特卡洛法等统计方法）、统计分析软件及其版本和相关计算过程中参数的设定，例如EpiData3.0、SAS9.4、SPSS19.0、WinBUGS14等软件及参数。

统计分析报告应纳入最终的临床试验总结报告中，各中心的数据应统一进行报告。

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