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HPV在阴茎癌癌前病变中的意义

　　阴茎癌的前期病变可分为两类：①极少至无恶性潜能的病变；②可能进展为浸润性癌的病变。反之，基于潜在的致癌能力，HPV也可分为“低”和“高”风险类型。最常见的高危HPV血清型是16和18，可引起超过70%的男性（及女性）宫颈及肛门生殖器癌症。在宫颈癌研究方面，年Bouvard等尝试对病毒进行亚型分类。在该项研究中，HPV被划分为致癌、可能致癌及低可能致癌三种类型。高危（HR）致癌类型包括16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58和59型。而最常见的低危（LR）HPV血清型6和11认为可引起绝大多数可见病变。本节旨在探讨目前以下癌前病变中HPV的作用：尖锐湿疣，巨型尖锐湿疣（Buschke-Lowenstein肿瘤），Bowenoid丘疹，原位癌（Queyrat增殖性红斑及Bowen’s病），和阴茎扁平样变（醋酸白色病变）。

　　（一）尖锐湿疣

　　尖锐湿疣是临床常见的生殖器疣，表现为无痛性分叶样病变，通常通过直接性接触传播。如前文所述，这类病变最常由低危HPV血清型6（89%）和11（11%）引起。这类病变自发缓解率较高（30%~40%）。但具有高度传染性（＞60%）。生殖器疣主要位于男性阴茎龟头及阴茎体两侧。总的来说，低危HPV亚型的致癌能力极低，约5%~10%。Bloomberg等在基于丹麦人群队列的标志研究中，对约名男性及女性生殖器疣患者进行了长达20年的评估。通过对比实际与预期发生率，评估了生殖器疣对各种亚型口腔及肛门癌的影响。对于阴茎癌，在生殖器疣诊断后1年内阴茎癌的发病率显著增加。对其他任何时间点的分析均无这种显著性。该研究的局限是只研究了22例阴茎癌患者。此外，HPV毒株与阴茎癌诊断之间的相关性还缺少病理学评估。虽然低危HPV类别仍存在较低的癌症进展可能，但在单纯尖锐湿疣存在情况下，应当告知患者疾病进展可能性基本为零，应作为良性病变对待。

　　（二）巨型尖锐湿疣

　　巨型尖锐湿疣（以前称为Buschke-Lowenstein肿瘤）是种罕见的性传播疾病。表现为生殖器或肛门直肠区域大的菜花状肿块，可致患者虚弱，在临床治疗方面存在许多挑战。HPV6型和11型与该病发生密切相关，也有其他亚型的报告。导致巨大尖锐湿疣的其他危险因素包括慢性炎症及免疫抑制病史。需要注意的是这种情况复发率超过60%，进展为浸润性癌的可能性超过50%。重要的是，还应当注意，虽然其具有高侵袭潜能，但是转移的可能性仍然较低。组织学上，其与普通尖锐湿疣的区别是角质层增厚、乳头状突起及深度浸润倾向。此外，其具有完整的基底膜，可据此与恶性鳞状细胞癌相区别。治疗通常包括手术切除及阴茎再造。巨型尖锐湿疣并非那种可广泛转移及致死的肿瘤，其与尖锐湿疣相异的是与HPV感染有直接关系。

　　（三）Bowenoid丘疹

　　Bowenoid丘疹，也称未分化上皮内瘤样变，通常发生于年轻男性。表现为龟头或阴茎体上的棕红色丘疹，一般属于良性病变。区别于其他原位鳞状细胞癌的特点是组织学表现为全层细胞不典型增生。然而，最终诊断通常是基于临床表现。

　　HPV，特别是16、18、31、39型，在Bowenoid丘疹发生中起主导作用。虽然一般认为其是良性病变，但是极少见的高危HPV型别感染可发展为浸润性癌。治疗通常包括密切观察或局部治疗。

　　（四）原位癌

　　Queyrat增殖性红斑及Bowen’s病均指具有高比率（一些研究为10%~15%）进展为浸润性鳞状细胞癌的鳞状上皮瘤样变。Queyra增殖性红斑具有最高的恶性进展可能，其十分罕见，引起少于1%的男性恶性肿瘤。Queyra增殖性红斑表现为位于龟头或未行包皮环切的男子包皮的边界清楚、扁平红斑，常伴有结痂、出血或溃疡，尤其是当其具有侵袭性时。与鳞状细胞癌相似，Queyrat增殖性红斑及Bowen’s病与HPV-16及18感染高度相关。而Queyrat增殖性红斑与鳞状细胞癌的区别在于前者与HPV-8相关。Wieland等对8名Queyrat增殖性红斑患者的活检标本进行了PCR测序分析。88%的标本可检出HPV-16，所有标本均可检出HPV-8。此外，在炎症、良性阴茎病变、鲍恩病样本或宫颈癌和外阴癌标本对照中没有发现该亚型（HPV-8）。值得注意的是，部分样本也检出了HPV-39及51。作者认为，HPV-8的共感染可以作为Queyrat增殖性红斑的独特组织病理学表现。此外，也可用于区分Bowen’s病。

　　相反，Bowen’s病临床表现为阴茎体上区域性鳞屑、软化及红斑，通常无明显症状，有时可能有疼痛。组织学特点是表皮全层不典型增生、无序结构及异常核分裂相。大约70%的Bowen’s病与HPV-16及18相关，鳞状细胞癌的发病率约为5%。Bowen’s病的治疗方法与Queyrat增殖性红斑相似，包括适时的包皮环切术、局部治疗及切除。

　　（五）阴茎扁平样病变

　　阴茎扁平样病变或醋酸白色样变是较少见的癌前病变。有别于以上其他疾病，这类病变临床通常无症状且肉眼无法注意到。病变通常位于阴茎黏膜表面，醋酸溶液染色时可显示边界清楚的病变区域。PCR检测已证实，醋酸白病变存在时HPV感染的阳性率高。此外，病毒载量与HPV阳性率呈正相关。Bleeker等对无性接触传染史男性及那些伴侣有宫颈上皮内瘤样病变（CIN）的患者进行了研究。研究发现，有CIN阳性伴侣的患者临床表现与HPV血清学阳性率、病毒载量、病变直径相关性更高。理论上，高病毒载量的男性患者传播给未知伴侣的危险性更高。这些结果对临床实践提出了挑战。

三、病毒生命周期与感染

　　HPV感染起始于上皮损伤，从而允许基底细胞感染HPV。被内吞小体摄入后，病毒DNA转移至宿主细胞核，病毒基因组稳定游离于基底层细胞。在细胞分裂的S期病毒基因组复制，在此过程中，HPV基因组的E2蛋白尤其重要，其可以将游离基因结合至进行有丝分裂的宿主染色体上。感染至病变出现的时间差异较大。应用犬类HPV毒株的实验显示，感染4周后出现病变，一些研究也提示初始病毒滴度和HPV血清型是重要的决定因素。

　　E6及E7病毒癌基因调节细胞增殖已阐述得较为清楚。通常参与细胞周期调控的蛋白由细胞（未处于细胞周期）中与E2F转录因子结合的retinoblastoma蛋白（pRb）进行调控。正常情况下，cyclin/CDK复合物的激活引起pRb的磷酸化及E2F释放，随后蛋白质表达释放。HPV感染时，E7蛋白与pRb形成复合物使E2F解离从而使蛋白表达。正常情况下，虽然避开了反馈调节，但是持续的细胞增殖会导致p53表达增高及细胞凋亡。然而，在HPV增殖周期中，尤其是高危HPV类型，E6形成泛素连接酶介导p53降解并防止细胞死亡。另外，要考虑到低危及高危HPV亚型之间p21和p27激酶抑制蛋白的表达。如数量足够，p21和p27激酶抑制蛋白将与E7及其它细胞周期蛋白结合并使之失活。在高危情况下，此过程极大地受到由病毒基因组表达的高水平E7蛋白的影响。高危HPV血清型感染细胞增殖的另一机制，由E6经由其PDZ末端结合域单独介导。E6调节上层基底细胞增殖，可能在HPV相关肿瘤的转移中起重要作用。

　　进展为恶性肿瘤需要持续的病毒基因组表达、包装、释放之间复杂的相互作用以促进感染。一些理论认为，恶性肿瘤发生于细胞增殖失控后，最终导致持续点突变及癌变。然而目前尚存在争议，并需要进一步研究。

四、总结

　　HPV对良性及恶性条件下的泌尿生殖健康有重要意义。本文综述了目前对HPV的认识及其在阴茎癌中的意义。随着预防性疫苗最新的进展，未来有希望降低HPV相关疾病的社会影响。虽然还需要很多努力，但是继续建立有组织的疫苗接种计划及对疾病分子生物学方面深入了解能够将有助于消灭HPV感染。

感染HPV病毒，就会得宫颈癌吗？

并不一定哦！只要开始性生活，一生中被HPV感染的概率非常高，75%的女性一生至少有一次感染HPV，通常没有任何症状，大多数的HPV感染会被人体自身免疫系统清除。HPV分为高危型、低危型，只有在高危HPV持续感染（间隔一年以上的时间连续两次检测出同一高危型的HPV）情况下，才有可能发展成宫颈癌。

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