对全身性红斑狼疮CC220受试者进行随

CC-是一种cul4crbnE3泛素连接酶调制器，与cereblon（CRBN）蛋白相结合,能有效并深度降低系统性红斑狼疮（SLE）患者外周血中高表达的转录因子：Ikaros(IKZF1)和Aiolos(IKZF3)。本研究旨在分析CC-在SLE患者中的安全性和耐受性，同时还将探索疗效评价。

SLE病史≥6个月且综合SLE疾病活动性指数：SELENA-SLEDAI(hSS)分数基线≥4的受试者被随机分配4种剂量递增的CC-或对应安慰剂（PBO）的其中一种。4种治疗分别是CC-0.3mgQOD(隔日一次),0.3mgQD（每日一次）,0.3mg与0.6mgQD（每日一次）交替,以及0.6mgQD（每日一次）。

每组受试者按4:1比例随机分配安慰剂治疗，治疗时长为12周，之后观察12周和/或更长时间。期间允许服用固定剂量皮质类固醇（每日≤10mg强的松或同等药物）、非类固醇消炎药以及抗疟药。

安全检测包括临床检测不良事件（AE）、实验室参数、心电图、体检和整体耐受性检验。探索疗效检验包括hSS、皮肤红斑区和严重指数(CLASI)皮肤分数、全球医生评估(PGA)、肿胀关节记数（SJC）和关节压痛数（TJC）。

总共42名成年患者参与随机测试，其中39名为女性（93%）；平均年龄为47.2岁，64%位白人，31%位黑人或非裔美国人；平均SLE病史为9.4年，平均基数hSS分为6.6，CLASA活动分数为9.8，PGA分数为1.3。

79%的受试者完成测试，9人中途退出，其中6人因为不良反应退出，一人在安慰剂组，5人在CC-剂量最高的组。退出的人员并非因为缺乏疗效而离开。4名受试者出现严重不良反应（最高CC-剂量:n=2[肺炎]；安慰剂:n=2）。

三名受试者患有嗜中性白血球减少症（三级:n=2；一级:n=1）；CC-剂量最高组的2名受试者患有皮炎，0.3mgQD和0.6mgQD组各1人患风疹。在第85天计算的平均CLASI活动分数上升范围治疗组为4.3到7.8分，安慰剂组为0.4。在第85天，接受CC-治疗的hSS分数降低≥4分的人数超过安慰剂组(22.2%50.0%vs12.5%)。

在12周的治疗中，CC-在SLE病患中耐受性好，剂量最多组受试者发现患有嗜中性白血球减少症和皮炎。相比安慰剂组中的病患，CC-治疗病患的SLE疾病活动度出现更大改善。该研究结果建议对CC-在SLE患者中进行进一步实验。

ARANDOMIZED,PLACEBO-CONTROLLED,DOUBLE-BLIND,ASCENDING-DOSE,SAFETYSTUDYOFCC-INSUBJECTSWITHSYSTEMICLUPUSERYTHEMATOSUS

V.P.Werth1,R.Furie2,S.Korish3,M.Weiswasser3,A.Azaryan3,P.H.Schafer3,N.Delev3,S.Choi3,D.Hough3.1UniversityofPennsylvaniaSchoolofMedicine,Philadelphia;2NorthwellHealth,GreatNeck;3CelgeneCorporation,Summit,UnitedStates

Background

CC-isaCUL4CRBNE3ubiquitinligasemodulatorthatbindstocereblonandleadstopotentanddeepreductionofthetranscriptionfactorsIkaros(IKZF1)andAiolos(IKZF3),whichareoverexpressedintheperipheralbloodofSystemicLupusErythematosus(SLE)subjects.Thisstudyevaluatedthesafety,andtolerabilityofCC-insubjectswithSLE.Exploratoryefficacyassessmentswereincluded.

Methods

SubjectswithhistoryofSLE≥6monthsandabaselineofhybridSELENA-SLEDAI(hSS)score≥4wererandomizedto1of4escalatingdosesofCC-ormatchingplacebo(PBO).The4activetreatmentswereCC-0.3mgQOD,0.3mgQD,0.3mgalternatingwith0.6mgQD,and0.6mgQD;subjectswererandomized4:1activetoPBOineachgroupfor12weeksoftreatment,followedby12weeksofobservationalfollow-upand/orlong-termextension.Stabledosesofcorticosteroids(≤10mgprednisoneorequivalentdaily),non-steroidalanti-inflammatorydrugs,andantimalarialswerepermitted.Safetyassessmentsincludedclinicalevaluationofadverseevents(AEs),laboratoryparameters,electrocardiograms,physicalexaminations,andoveralltolerability.ExploratoryefficacyassessmentsincludedhSS,CutaneousLupusAreaandSeverityIndex(CLASI)skinscores,PhysicianGlobalAssessment(PGA),swollenjointcounts(SJC),andtenderjointcounts(TJC).

Results

Atotalof42adultsubjectswererandomized;39subjectswerefemale(93%);Meanagewas47.2years;64%wereWhiteand31%wereBlackorAfrican-American.MeanSLEdurationwas9.4years,withameanbaselinehSSscoreof6.6,CLASIactivityscoreof9.8,andPGAscoreof1.3.Seventy-ninepercentofsubjects







































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