一例曲霉菌感染引起的死亡病例讨论

一位64岁的男子因“发现左额叶和顶叶的肿块”到医院治疗。他病程开始前的四个星期，患者住在佛罗里达州的家中，开始变得笨拙，右上臂也难以书写自己的名字，握着牙刷并无法用右手协调活动。两周后，右手的症状持续存在，患者就诊至家附近的初级保健医生进行评估。在不使用静脉造影剂的情况下进行的头部计算机断层扫描（CT）显示左额叶无定形低密度，伴有轻度局部肿块效应。开始使用口服地塞米松治疗，但患者的症状仍未缓解。他和他的妻子随后前往波士顿，医院的急诊科提供了进一步的评估和治疗。

在急诊科，患者自诉右臂笨拙和无力4周。他没有其他症状。他有左肩黑色素瘤病史，并在此评估前4医院接受了患处的切除术。据报道，淋巴结活检为阴性，未进行其他治疗。药物包括地塞米松。没有已知的药物过敏。在过去的十年中，他每周抽几支雪茄，并且没有饮酒或使用违禁药物。他曾担任高管，与妻子住在一起，在佛罗里达州和新英格兰地区（他们正在整修房屋的地方）具有居住史。他没有已知的患病联系人。他的母亲死于结肠癌，享年72岁。他父亲30多岁时不明原因死亡。

查体：温度为36.6℃，血压为/95mmHg，脉搏90次/min，呼吸频率为16次/min，氧气饱和度为97％（在患者呼吸周围空气时）。右手和手指的运动比左手和手指的运动慢且不那么精确。其余体检正常。

FlorianJ.Fintelmann博士：头颅的磁共振成像（MRI）在静脉内注射对比剂之前和之后进行。在没有增强造影剂的情况下获得的轴向T1加权图像显示了左额叶的局灶性高信号，这对应于被水肿包围的环形增强病变（图1A至1C）。静脉注射造影剂后进行的胸部，腹部和骨盆CT检查显示，右上肺有一个实心的，未钙化的结节，直径为2.2厘米（图1D）。

Sullivan博士：右肺结节的CT引导下细针穿刺发现了与转移性黑色素瘤一致的恶性细胞。11天后，切除脑部病变，并对组织进行病理检查，发现与转移性黑色素瘤一致的恶性肿瘤。开始使用地塞米松，左乙拉西坦和奥美拉唑治疗。

切除手术一周后，医院黑素瘤中心对患者进行了评估。在接下来的两个月中，他接受了颅骨腔切除术及辅助放射治疗。地塞米松的剂量逐渐减少，并开始用药物化学治疗。

在伊匹木单抗加尼古拉单抗治疗开始后五天（在第一个治疗开始后25天和诊断为转移性黑素瘤后3个月）患者出现呼吸急促，咳嗽和发烧。医院的急诊室。

查体：体温为37.2℃，血压为/47mmHg，脉搏92次/min，在患者呼吸周围空气时氧饱和度为48％。他机敏而清醒，没有呼吸窘迫的迹象。肺部检查显示两个基部都有裂纹。其余检查正常。通过无呼吸面罩采用氧气，并获得了影像学研究。

Fintelmann博士：胸部X光片显示肺容量低，新发弥漫性间质混浊和双侧肺门充盈（图2A）。胸部CT排除了肺栓塞，并显示弥漫性毛玻璃样混浊，小叶间隔增厚和轻度牵引支气管扩张（图2B）。与3个月前获得影像学相比，这些发现是新的。

Sullivan博士：肾和肝功能的血液检查结果正常；其他实验室测试结果列于表1。医院的肿瘤科收治。甲型和乙型流感病毒的核酸检测结果为阴性，鼻咽拭子的腺病毒，间质肺病毒，呼吸道合胞病毒和副流感病毒1、2和3型抗原的检测结果均为阴性。获得痰培养物和涂片，分枝杆菌培养物和涂片以及诱导痰标本，以检测原代肺孢子虫。

鉴别诊断

KerryL.Reynolds博士：我参与了该患者的诊疗。这名64岁的转移性黑色素瘤患者在开始与免疫抑制剂依匹莫单抗和尼古鲁单抗联合治疗后25天出现发烧，咳嗽和严重低氧血症，该医院急诊科就诊。

低氧血症和双侧空域不透明阴影

该患者低氧血症和双侧空域混浊程度的原因是什么？潜在的转移性黑色素瘤和接受免疫抑制剂治疗都是构建鉴别诊断时需要考虑的重要因素。认为该患者出现症状的最可能原因是与免疫抑制剂治疗有关的肺部并发症，但考虑了常见的鉴别诊断。

1.弥漫性混浊可代表黑色素瘤的淋巴管扩散，尽管这样的结论表明，在注意到肺中最初的2.2cm结节后仅数周，病灶扩散。可以考虑免疫抑制剂治疗后出现的快速进展性疾病的发生。

2.另一种可能性是混浊代表弥漫性肺泡出血，尽管这种事件在免疫抑制剂治疗后很少发生。

3.心肌炎是免疫抑制剂治疗的另一种并发症，可能导致充血性心力衰竭和肺水肿。但是，该患者没有其他充血性心力衰竭的体征或症状。

4.因患者出现发热，考虑了感染。但是，该患者没有其他感染症状或体征，没有接触相关患者，白细胞计数正常，并且对多种传染性病原体呈阴性。

免疫抑制剂治疗产生的毒性作用

为什么在该患者中会产生与免疫疗法相关的毒性作用？治疗该患者黑素瘤的免疫抑制剂可通过抑制蛋白质受体来促进抗肿瘤反应，该蛋白质受体通常会抑制T细胞呈递被识别为外源性抗原（例如癌细胞产生的抗原）时沉淀的炎症级联反应。因此，在该患者中，用免疫抑制剂治疗可激活免疫反应，从而识别并靶向他的癌症。然而，所得活化的免疫细胞可能无法区分癌细胞和正常细胞，这可能导致需要免疫抑制治疗的自身免疫疾病。因此，必须考虑自身免疫毒性作用，如果怀疑，应立即进行治疗。

该患者的严重低氧血症和肺部弥漫性发炎与免疫抑制剂治疗引起的肺炎一致，在近四分之一的患者中可能很严重。由免疫抑制剂治疗诱发的肺炎估计发生在单药治疗的患者中约占5％，但在联合治疗的患者中可高达10％，如本例所示。此外，该患者在开始免疫抑制剂治疗后25天出现肺炎，符合该诊断；肺炎可在开始治疗后9天至19个月之间出现（中位数为2.8个月）。特别是是联合免疫抑制剂治疗。

免疫抑制疗法是由免疫抑制剂诱导的自身免疫毒性作用的一线治疗方法。最终，由免疫抑制剂治疗引起的肺炎是在排除其他诊断后做出的诊断。因此，进行支气管镜检查或肺活检的决定是个性化的。该患者的传染病检查结果为阴性，患者出现的严重低氧血症使得支气管镜检查推迟。

临床诊断

免疫抑制剂治疗引起的肺炎。

治疗讨论

Sullivan博士：对免疫抑制剂治疗诱发的肺炎做出了推定性诊断，甲泼尼龙静脉内给药，并决定立刻停用依匹莫单抗和尼古拉单抗。患者低氧血症减轻，在医院第4天出院，出院继续口服泼尼松，并计划在8周内逐渐减少剂量。还开具了甲氧苄氨嘧啶，磺胺甲恶唑，维生素D，钙和质子泵抑制剂。

病人回到了佛罗里达。他出院十五天后，出现了大量腹泻（即每天大约12次水样便）。八天后，他向当地的肿瘤科医生汇报了病情。粪便标本对艰难梭菌毒素的检查为阴性。当地医生对该患者进行了甲硝唑的经验治疗，腹泻发作的频率降低到每天三到四次。在症状持续三天后，患者返回波士顿，医院的急诊科进行进一步检查治疗。

在急诊科，患者报告了进食后持续的腹泻加剧。他没有发烧，发冷，恶心或呕吐，但自上次入院以来体重减轻了4.5公斤。患者生命体征正常，腹部柔软，无压痛及反跳痛。肾功能和肝功能检查结果正常。其他实验室测试结果列于表1。医院的肿瘤科收治住院治疗。

雷诺兹博士：该患者在接受联合免疫抑制剂治疗的初始剂量后约8周，以及在泼尼松开始后因免疫抑制剂治疗引起的肺炎发作了11天出现腹泻重新入院。该患者是否可能出现与免疫抑制剂治疗有关的另一种毒性作用？在免疫抑制剂治疗引起的肺部并发症患者中，58％的病例发生第二次免疫介导的毒性作用。使用这些药物治疗的患者中，严重腹泻和结肠炎的发生率：使用尼武单抗为4％，使用伊立木单抗为14％，联合治疗为17％。该患者出现大量腹泻的时间与免疫抑制剂治疗引起的胃肠道毒性作用相一致，这种发作通常在仅接受伊匹木单抗治疗后的6至8周内发生，但据报道有些患者更早发生接受联合疗法。但是，该患者也正在接受免疫抑制疗法来治疗肺炎。因此，还需要考虑其他几种导致腹泻的传染原因。

Sullivan博士：粪便标本中艰难梭菌抗原和志贺毒素的检测结果为阴性，粪便培养物中常见细菌病原体的检测结果以及粪便中卵和寄生虫的检测结果均为阴性。在血液中未检测到巨细胞病毒（CMV）和腺病毒核酸。一种用于测试鞭毛虫的IgG是阴性的。针对1型和2型人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体的血液测试均为阴性，对C型肝炎病毒抗体，B型肝炎核心抗体和B型肝炎病毒表面抗原的血液测试也是阴性。获得血液样品用于培养和检测血液中的1，3-β-d-葡聚糖和半乳甘露聚糖抗原。

患者接受了结肠镜检查，发现在回肠末端有红斑，水肿和化脓性粘膜，以及不连续的斑块状发炎的结肠粘膜区域，散布着干净的溃疡，在结肠的右侧尤为严重在，盲肠进行多次活检。

乔纳森·英格兰博士（JonathanEngland博士）：对整个结肠中获得的活检标本进行检查后发现，在结构上保留下来的结肠炎伴固有层的淋巴浆细胞性扩张，并且隐窝上皮细胞凋亡显著增加（图3）。由免疫抑制剂治疗引起的胃肠炎通常可见细胞凋亡的损伤模式。胃肠道损伤的凋亡模式的组织学鉴别诊断包括急性移植物抗宿主病，感染（例如CMV），自身免疫性肠病和某些药物引起的胃肠道肠炎（例如，霉酚酸酯引起的胃肠炎）。免疫组化染色和CMV病毒培养均为阴性，其他微生物学研究也是如此。这些发现与免疫抑制剂治疗引起的结肠炎一致。

Sullivan博士：尽管使用了大剂量糖皮质激素治疗，但患者并没有临床改善，并且持续大量腹泻。鉴于结肠炎的难治性，可使用英夫利昔单抗（一种单克隆肿瘤坏死因子α抑制剂）。患者随后的住院过程因低血钾，电解质失衡，白蛋白水平低，水肿，胃肠道出血和进行性全身无力而病情复杂化，并且他营养不良的状况不断增加，最终导致需要全胃肠外营养。

患者的腹泻持续存在，在住院的第二周，他报告了腿部无力加重，而手臂无力程度有所加重。经检查，患者嗜睡，但能够听从命令。他的双侧面部无力，对眼睑闭合的抵抗力较差。颈部的弯曲强度为4/5，左手的握力为4/5，右手的握力为4-/5；左右三头肌和二头肌的力量为4/5，左右髋屈肌的力量为2/5。两只脚的背屈强度为3/5。脚踝，骨，二头肌和腕部肌腱无反射。

雷诺兹博士：该患者具有免疫抑制剂治疗引起的两种毒性作用，人们担心免疫抑制剂治疗可引起神经毒性作用，这可能会影响中枢神经系统和周围神经系统，并可能累及大脑，脊髓，周围神经，神经肌肉。交界处或肌肉。除了免疫抑制剂治疗引起的神经毒性作用外，还考虑了其他诊断。根据正常的头部MRI和脑脊液分析，排除了脑膜脑疾病，脑和脊柱转移以及感染性脑膜炎和脑炎，这些检查显示细胞计数正常，蛋白质水平正常，革兰氏染色和培养阴性，并且细胞学检查阴性。肌电图检查和神经传导研究表明，运动性轴索神经病会影响手臂和腿部，但感觉功能相对较弱。该患者接受了静脉注射免疫球蛋白治疗5天，但病情继续恶化。

在医院的第17天，病情恶化，患者的精神和呼吸状况恶化。他因低氧血症性呼吸衰竭而进行了气管插管，并开始使用万古霉素，头孢吡肟，甲硝唑，氨苄青霉素和阿昔洛韦，然后开始美罗培南和伊沙康康唑。

在医院第18天，据报道1,3-β-d-葡聚糖的血液水平为pg/毫升（参考值，60）。在医院的第21天，三天前获得的真菌和细菌痰培养物生长出黄曲霉。五天后，通过气管抽吸获得的痰培养物生长出黄曲霉。

尽管积极的重症监护治疗包括广谱抗生素药物和抗真菌治疗，但该患者仍患有多器官功能衰竭，严重的白细胞增多，呼吸状况恶化，需要进行血液透析的急性肾衰竭和败血性休克。医院的第24天死亡。进行尸检。

尸检结果

英格兰博士：尸检由以下三个主要问题指导：转移性黑色素瘤的状态如何？是否有免疫相关不良反应的组织学证据？死因是什么？在肺右上叶内，发现直径1.5厘米的明确结节，对应于与患者转移性黑色素瘤相关的病灶，并且进行了活检。组织学检查显示大面积坏死，其中不存在存活的肿瘤细胞，这一发现与治疗的疾病一致。大脑的大体检查发现左前中央沟回中有一个0.8厘米的腔，对应于先前的转移灶切除位置和随后的放射治疗位置。该区域的组织学检查显示神经胶质增生，没有残留的黑色素瘤。在任何其他器官中均未发现转移性黑色素瘤灶。

因为怀疑是由免疫抑制剂治疗引起的神经病变，所以需要对背根神经节和周围神经进行组织学检查。代表性的背根神经节标本显示CD3+T淋巴细胞浸润，以及神经节细胞损伤和伴随卫星神经胶质细胞增殖的脱落（图4A和4B）。同样，周围神经显示有散布的CD3+T淋巴细胞（图4C），大片有髓纤维的斑片性丢失和轴突变性的证据。感觉神经节炎和炎性神经病的这些发现与免疫抑制剂治疗的神经系统免疫相关的不良反应是一致的。

肺部较重（肺部大体重量g；男性正常范围至g），并显示出血区域和斑块状实变。在这些区域的代表性切片的显微镜检查中发现了广泛的血管浸润性真菌性肺炎的证据（图4D）。银染突出显示了稀疏的菌丝，带有规则的锐角分支，发现与曲霉菌感染相符（图4E）。肺泡内出血偶有透明膜被发现，提示发展性弥漫性肺泡损伤（图4F）。不存在免疫抑制剂治疗引起的肺炎的炎症特征。小脑的大体检查显示为绿色（与亚甲基蓝一致，在患者死亡前作为重症监护治疗的一部分进行了采用亚甲蓝）和柔软的区域（2.0厘米），带褐色变色（图4G）。对变色区域的切片进行组织学检查，发现大面积坏死，并伴有出血，嗜中性粒细胞炎症和真菌菌丝，这些发现可诊断为弥散性曲霉病（图4H）。在食道中发现了散布曲霉病的其他证据。对大小肠的检查显示出明显的缺血变化，与终末休克相适应。没有看到先前通过免疫抑制剂治疗诱发的结肠炎的残留可识别特征。确定死因为曲霉病，其对转移性黑色素瘤的治疗复杂。尸检时获得的肺活检标本的培养物随后有土壤曲霉生长。

传染病管理注意事项

MichaelK.Mansour博士：除极少数例外，接受免疫抑制剂治疗的患者本身感染的风险并不增加。实际上，由免疫抑制剂治疗导致的增强的T细胞反应通常会引起旺盛的免疫反应。这些反应模仿了免疫重建综合症的生理特征，有时在慢性感染（例如丙型肝炎病毒感染或HIV感染）的背景下是有益的。

相反，用于治疗由免疫抑制剂疗法引起的毒性作用的干预措施随后使这些患者处于感染疾病的高风险中。除肿瘤坏死因子α抑制剂外，该患者最初还接受了大剂量糖皮质激素的治疗。糖皮质激素和肿瘤坏死因子α抑制剂是免疫系统多个分支的有效抑制剂，使患者处于与多种类型的病原体（包括化脓性细菌，肺囊虫和侵袭性真菌）相关的感染以及高风险病毒感染中。

在每日剂量20mg的情况下，使用超过泼尼松当量的高剂量糖皮质激素治疗2周以上，在一定程度上增加了肺囊虫感染的风险。肿瘤坏死因子α抑制剂还显示出由于肉芽肿反应增加了分枝杆菌和真菌感染的风险，而肉芽肿反应对于病原体的控制至关重要。

除了患者接受有效的免疫抑制剂外，该患者最近还对其房屋进行了翻新，这增加了暴露于土壤和环境霉菌孢子的可能性。患者半乳甘露聚糖和1,3-β-d-葡聚糖的血药浓度升高，这是真菌标记物，是侵入性真菌感染的间接指标，表明临床上有大量的真菌负荷。支气管肺泡灌洗对黄曲霉菌呈阳性，尽管这种特定的曲霉菌会产生很多分生孢子或孢子，通常从鼻窦或大气道的空气循环中掉出来。最终确定了一种更具侵入性的物种土壤曲霉。由于相比黄曲霉，土曲霉产生的分生孢子较小，孢子形成和散布率更高。土曲霉的这些特征在加上土曲霉在先天免疫细胞内在细胞内持续存在的能力，使这种霉菌物种特别难以根除。即使使用一线药物，如伏立康唑，与土壤曲霉感染相关的死亡率也高达60％。

免疫抑制剂在癌症治疗中的使用继续增加。随着我们处理越来越多的与检查点相关的毒性作用，我们应该意识到免疫抑制剂使患者处于严重感染的高风险中。使用前详细的咨询策略以及合理的化学预防措施可能会改善临床效果。

多学科管理

雷诺兹医师：在住院治疗的第一天，这位病人意识到自己可能无法康复通，他鼓起勇气抬头看着我说：“医生，我知道这不好，但是不管你做什么……请告诉我您将从中学习。”我答应过他。

该患者属于少数（1.2％）与免疫抑制剂相关后导致死亡的严重毒副作用的患者。但是，任何接受免疫抑制剂治疗的患者都有可能发生自身免疫毒性作用的风险。现在，这些疗法已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，可用于治疗17种晚期癌症，并且正在开发更多药物，该患者人数正在迅速增加。

由于并发症的发作可能迅速且具有侵袭性，因此必须紧急对这些毒性作用进行排查和及时处理。通常需要整个医疗团队以真正的多学科方式协作。限制免疫抑制剂的应用时间对于减少免疫抑制剂带来的严重副作用至关重要，即使应用免疫抑制剂也应当尽早发现和治疗由此带来的不良反应，及早识别和治疗，那么大多数都是可逆的。

该病医院治疗严重的免疫抑制剂带来的并发症过程中需众多临床专业人士参与，并且突显了需要采用多学科方法来应对免疫抑制剂治疗所致的毒性作用。同时需要具备专业知识早期识别免疫抑制剂带来的其他非典型表现，目的是建立一套最佳治疗实践方案，为患者提供个体化的诊疗措施改善预后。

最终诊断

1.转移性黑色素瘤

2.免疫抑制剂毒性反应（肺炎，结肠炎和运动性轴索神经病）

3.土曲霉菌感染

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?Referencevaluesareaffectedbymanyvariables,includingthepatientpopulationandthelaboratorymethodsused.TherangesusedatMassachusettsGeneralHospitalareforadultswhoarenotpregnantanddonothavemedicalconditionsthatcouldaffecttheresults.Theymaythereforenotbeappropriateforallpatients.

Figure4.AutopsySpecimensoftheBrainandLungs.Hematoxylinandeosinstaining(PanelA)andimmunohistochemicalstainingforCD3(PanelB)ofadorsal?rootganglionspecimenshowganglion?celldropoutwithinfiltrationbyCD3+Tlymphocytes.Similarly,immunohistochemicalstainingforCD3showslymphocyticinflammationinaperipheral?nervespecimen(PanelC).Hematoxylinandeosinstainingofalungspecimen(PanelD)showsangioinvasivefungalorganisms,andGomorimethenaminesilverstaining(PanelE)highlightsseptatedhyphaeandacute?anglebranching,featuresthatareconsistentwithinfectionwithaspergillus.Hematoxylinandeosinstainingofalungspecimenfromanotherareaofthelung(PanelF)showsintraalveolarhemorrhageandhyalinemembranes.Grossexaminationofthecerebellum(PanelG)revealsanareaofbrownishdiscoloration(thepistachio?greencolorationistheresultofmethyleneblue,whichwasadministeredaspartofthecriticalcaremanagementbeforethepatient’sdeath);histologicexaminationofthearea(PanelH;hematoxylinandeosinstain)showsnecrosis,neutrophils,andfungalhyphae(arrows).

----NEnglJMed.Mar19;(12):-.doi:10./NEJMcpc.