儿童主要非肿瘤性EB病毒感染相关疾病的诊

儿童主要非肿瘤性EB病毒感染相关疾病的诊断和治疗原则建议

导

语

EB病毒(Epstein．Barrvirus，EBV)为疱疹病毒科，是一种嗜人类淋巴细胞的疱疹病毒。EBV在人群中感染非常普遍，90％以上的成人血清EBV抗体阳性。EBV主要通过唾液传播，也可经输血途径传播。原发性EBV感染是指初次感染EBV。国外资料显示，6岁以下儿童大多表现为无症状感染或仅有上呼吸道症状等非特异性表现，但在青少年约50％表现为传染性单核细胞增多症(infectiousmononucleosis，IM)。原发性EBV感染后，病毒在记忆性B淋巴细胞中建立潜伏感染，终生携带病毒。在少数情况下，EBV可感染T淋巴细胞或NK细胞，导致持续活动性感染，引起EBV相关的淋巴组织增殖性疾病。EBV再激活是指机体免疫功能受到抑制和某些因素触发下，潜伏感染的EBV被激活而产生病毒复制，引起病毒血症，外周血中能检测到高拷贝的病毒核酸。EBV再激活可以引起相应的临床表现，也可为原有疾病的伴随现象。

儿童非肿瘤性EBV感染疾病主要包括IM、慢性活动性EBV感染(CAEBV)、EBV相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(EBV-HLH)。为规范这几种疾病的诊断和治疗，中华医学会儿科学分会感染学组和全国儿童EB病毒感染协作组特制定该建议。

传染性单核细胞增多症(IM)

IM由原发性EBV感染所致，其典型临床“三联征”为发热、咽扁桃体炎和颈部淋巴结肿大，可合并肝脾肿大、外周血异型淋巴细胞增高。IM是一种良性自限性疾病，多数预后良好。少数可出现噬血综合征等严重并发症。

临床特点:

国内儿童IM发病的高峰年龄为4～6岁。

IM的临床特点有：

(1)发热：90％～％的患儿有发热，约1周，重者2周或更久，幼儿可不明显。

(2)咽扁桃体炎：约50％的患儿扁桃体有灰白色渗出物，25％的患儿上腭有淤点。

(3)淋巴结肿大：任何淋巴结均可受累。80％～95％的患儿有浅表淋巴结肿大，以颈部淋巴结肿大最为常见。

(4)脾脏肿大：35％～50％的患儿可伴脾肿大。

(5)肝脏肿大：发生率为45％～70％。

(6)眼睑水肿：15％一25％的患儿可有眼睑水肿。(7)皮疹：发生率为15％一20％，表现多样，可为红斑、荨麻疹、斑丘疹或丘疹等。

治疗原则:

IM为良性自限性疾病，多数预后良好，以对症治疗为主。

(1)休息：急性期应注意休息，如肝功能损害明显应卧床休息，并按病毒性肝炎给予护肝降酶等治疗。

(2)抗病毒治疗：阿昔洛韦、伐昔洛韦或更昔洛韦等药物通过抑制病毒多聚酶、终止DNA链的延伸而产生抗病毒作用。抗病毒治疗可以降低病毒复制水平和咽部排泌病毒时间，但并不能减轻病情严重程度、缩短病程和降低并发症的发生率。

(3)抗生素的使用：如合并细菌感染，可使用敏感抗生素，但忌用氨苄西林和阿莫西林，以免引起超敏反应，加重病情。

(4)糖皮质激素：发生咽扁桃体严重病变或水肿、神经系统病变、心肌炎、溶血性贫血、血小板减少性紫癜等并发症的重症患者，短疗程应用糖皮质激素可明显减轻症状，3～7d，一般应用泼尼松，剂量为1mg／(kg·d)，每El最大剂量不超过60mg。

(5)防治脾破裂：避免任何可能挤压或撞击脾脏的动作：①限制或避免运动：由于IM脾脏病理改变恢复很慢，IM患儿尤其青少年应在症状改善2～3个月甚至6个月后才能剧烈运动；②进行腹部体格检查时动作要轻柔；③注意处理便秘；④IM患儿应尽量少用阿司匹林退热，因其可能诱发脾破裂及血小板减少。

慢性活动性EBV感染(CAEBV)

CAEBV是原发性EBV感染后病毒进入潜伏感染状态，机体保持健康或亚临床状态。在少数无明显免疫缺陷的个体，EBV感染的T细胞、NK细胞或B细胞克隆性增生，可以是寡克隆、单克隆和多克隆性增生，伴有EBV持续感染，主要是潜伏Ⅱ型感染，同时存在裂解感染，主要是顿挫性感染(abortiveinfection)，即表达有限的裂解感染抗原和潜伏感染抗原，较少病毒体(virion)的产生。

临床表现：

CAEBV的临床表现多种多样，其特征是IM样症状持续存在或退而复现，主要有发热、肝脏肿大、脾脏肿大、肝功能异常、血小板减少、贫血、淋巴结肿大、蚊虫叮咬局部过敏、皮疹、皮肤牛痘样水疱、腹泻及视网膜炎等。病程中可出现严重的合并症，包括噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocyticlymphohistiocytosis，HLH)、淋巴瘤、DIC、肝衰竭、消化道溃疡或穿孔、冠状动脉瘤、中枢神经系统症状、心肌炎、间质性肺炎及白血病等。

治疗原则：

针对CAEBV的抗病毒治疗无效。应用糖皮质激素、免疫抑制治疗、细胞毒药物化疗、自体细胞毒性T淋巴细胞(CTL)回输或自体造血干细胞移植(auto—HSCT)暂时有效，但大多数患儿会再次复发、疾病进展。

EBV相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(EBV-HLH)

EBV-HLH是以发热、肝脾肿大、血细胞减低、高甘油三酯血症和(或)低纤维蛋白原血症为特点的If6j床综合征，是一种严重威胁患儿生命的过度炎症反应综合征。

HLH分为两种类型：原发性(或遗传性)HLH和继发性HLH。

原发性HLH又包括：

(1)家族性HLH，通常发生在婴幼儿；

(2)先天免疫缺陷病相关的HLH，包括x连锁淋巴组织增殖综合征、Ch6diak．Higashi综合征、格里塞利综合征2型等。继发性HLH是指继发于感染、肿瘤、结缔组织疾病、药物等多种疾病的HLHll6]。

EBV．HLH是继发性HLH中最重要的类型，多见于我国、日本等亚洲人群，其病理生理机制为EBV感染的CTL细胞和NK细胞功能缺陷，并异常增生，产生高细胞因子血症及巨噬细胞活化，从而造成广泛的组织损伤。EBV．HLH的预后较差，病死率超过50％。

临床特点：

持续性发热，以高热为主，有肝脾淋巴结肿大、黄疸、肝功能异常、水肿、胸腔积液、腹腔积液、血细胞减少、凝血功能异常及中枢神经系统症状(惊厥、昏迷及脑病等)，严重者可出现颅内出血。NK细胞淋巴瘤合并EBV—HLH时有对蚊虫叮咬过敏的症状，表现为被蚊虫叮咬后持续数天的发热、皮肤红斑及随后的水痘和溃疡形成，鼻腔淋巴瘤则表现为鼻塞、眶下肿胀等。

治疗原则：

阿昔洛韦等抗EBV治疗无效。

除常规的对症支持治疗外，主要依靠化疗和骨髓移植治疗。

(1)化疗：自国际组织细胞协会HLH一94治疗方案应用以来，患者的预后获得很大改善。最新的化疗方案是国际组织细胞病协会在HLH-94方案基础上修订而成的HLH．方案，该方案包括VP一16、地塞米松和环孢素，分为初始治疗及巩固治疗两个阶段。初始治疗完全缓解，且可除外原发性HLH，则停药观察；否则尽快行白细胞HLA配型，寻找相合骨髓供者，暂时进入维持治疗，等待造血干细胞移植。

(2)造血干细胞移植治疗：对于家族性HLH、X性连锁淋巴组织细胞增生症和CAEBV合并的EBV．HLH，以及难治复发病例，需要尽快进行造血干细胞移植治疗。

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