新生儿红斑狼疮的研究进展

新生儿红斑狼疮的研究进展

新生儿红斑狼疮(NLE)是一种罕见的新生儿疾病，与母体的自身抗体通过胎盘进入胎儿体内有关。NLE最初由皮肤病学家Mccuistion和Schoch在年报道。年Weston等提出母体的抗干燥综合征A(SSA)抗体和抗干燥综合征B(SSB)抗体可能与NLE的病发相干。

随后又发现其他一些自身抗体，如抗Ul核糖核蛋白(U1RNP)抗体、抗钙蛋白(calreticulin)抗体、抗胞衬蛋白（fodrin）抗体与NLE的病发相干。NLE的主要临床表现为皮肤伤害和先天性心脏传导阻滞(CHB)，也可累及肝脏和血液系统，但2个以上系统同时受累较为少见。本文将总结新生儿狼疮在流行病学、病发机制、临床表现、医治及预后等几个方面的研究进展。

1．流行病学：国内还没有新生儿狼疮发病率的报导，国外发病率约为1/—1/，由于本病病程较短，实际发病率可能更高。男女比例差异无统计学意义，约1：2.3，病死率约5.6%，如出现心脏传导阻滞，则病死率高达20%。

2．病发机制：目前，研究者们普遍认为新生儿狼疮与母体的自身抗体通过胎盘进入胎儿体内，与胎儿组织产生交叉反应引发损伤有关，其中抗SSA和SSB抗体可能发挥主要作用，又以抗SSA抗体最为重要。但这个假定不足以解释问题全貌。例如，为什么抗SSA/SSB抗体阳性母亲的后代中，NLE患儿只占2%？因此，该病确切的病发机制远未阐明，近来的相干研究提示还存在以下几种机制：

(1)抗原抗体相互作用：

①细胞凋亡：研究表明，胎儿心肌细胞凋亡时，SSA和SSB抗原会由核内转移至细胞表面，与来自母体的自身抗体结合，从而对心脏造成损伤。最近的研究发现，这一胞内转运进程需要mY3RNA的参与，且该RNA只参与SSA抗原中60kd部份的转运，对SSB抗原并没有该作用。

抗SSA/SSB抗体造成心肌损伤的具体机制不清，有两种可能性：抗SSA/SSB抗体可与心肌相应抗原产生免疫反应，直接结合心脏抗原致使传导阻滞等心脏损伤；抗原抗体复合物本身引发的炎症反应对机体造成伤害。

有研究发现，β2-糖蛋白1(β2-GP1)能与母体抗SSA-60kd抗体竞争结合SSA-60kd表位，避免该抗体与心肌细胞结合引发心肌细胞凋亡，而裂解的p2-GPl则不具此作用，并且抗SSA抗体阳性母亲所生的NLE心脏病患儿脐带血中β2-GP1含量较其健康同胞明显下落。这些都提示完全的β2-CP1在母体为SSA抗体阳性的胎儿中可能是一种心脏保护因子。以上这些发现或许会对医治NLE有益。

②钙离子通道和p：Hu等发现抗SSA/SSB抗体与T型及L型钙离子通道有交叉免疫反应，继而抑制该离子通道，引发心脏传导阻滞。Boutidir给怀孕的母鼠注入含有抗SSA/SSB抗体的纯化IgG，引诱小鼠产生心脏传导阻滞，并证实了纯化IgG对L型钙离子通道的抑制作用与之有关。Strandberg等另辟蹊径，试图将自身抗体作为NLE的生物标志物。

他们发现抗SSA-52kdp片断（包括氨基酸—）自身抗体含量在CHB患儿的母亲血清中明显升高。共检测例母亲的血清抗p抗体水平，分为CHB患儿组（例），正常心率新生儿组(例)和健康对比组（例），结果发现CHB患儿组抗体水平明显高于正常心率组和健康对比组，因此他推测抗p抗体含量可能成为抗SSA抗体阳性母亲所生后代患CHB的风险预测指标。

③uPA-uPAR系统：已有一些研究发现，在抗SSA-60kd抗体与体外培养的心肌细胞结合后，尿激酶型纤溶酶原激活物受体(uPAR)的表达上调且纤溶酶原激活增强，随之产生的纤溶酶有促纤维化作用，而uPAR还可部份抑制凋亡心肌细胞的清除。Briassouli等将上述发现在人体内进行了验证。

该研究比较了两组N抗SSA-60kd抗体阳性母亲所生NLE患儿的脐带血，一组存在心脏病变（n=35），另外一组则无心脏病变(n=26)，结果发现心脏病变组的可溶性uPA，uPAR和纤溶酶原的水平明显升高。另外，3例死于NLE心脏病变的患儿心脏组织经免疫组化检验发现：浸润心脏传导束的炎症细胞分泌了纤溶酶原和uPA，而对比组中只在内皮细胞中发现了少许的纤溶酶，未发现uPA。

上述研究进一步证实了uPA-uPAR系统可能在NLE的心脏伤害中发挥作用。如果能够在份子层面上揭露该进程的机制，或许能够成为孕期筛查诊断NLE的工具。

(2)母体微嵌合：母体微嵌合是指在孕期一些母体细胞通过胎盘到达胎儿体内，未被胎儿免疫系统清除，从而在某些情况下能够在后代体内存活许多年的现象。已有研究者发现，母体微嵌合现象可以通过引诱T细胞对胰岛B细胞的反应使得RIP-OVA小鼠更容易患本身免疫性糖尿病。

Steve等的研究发现该现象仿佛与NLE的病发相干。他们比较了两组新生儿的心脏组织，一组为NLE患儿，一组为死于其他疾病的患儿，结果显示NLE组所有患儿的心脏组织中均找到了母体细胞，且均在房室结中发现了母体细胞；而非NLE组唯一两例患儿心脏组织中发现了母体细胞。这1现象表明，或许在抗原抗体反应以外，细胞学机制也参与了NLE的病发。

(3)T细胞功能和免疫平衡：传统观点认为，新生儿的免疫系统与成人相比耐受性更好，但是Setiady等发现，新生儿免疫系统一样容易产生自身免疫性疾病，这也许与调理T细胞有关。他们发现在本身免疫性卵巢疾病(AOD)的小鼠模型中，可以通过增加或减少CD4+CD25+T细胞来人为调控自身免疫偏向。提示：出身≤5d的幼鼠，其调理T细胞功能或许存在缺点；自身免疫疾病的产生与CD4+CD25+调理T细胞功能缺点和（或）遭到外来抗原刺激有关。

Setiady进一步提出上述免疫调节进程可能存在着某种免疫平衡问题，即自身抗体和凋亡细胞表面的抗原和CD4+CD25+T细胞之间到达某种平衡时才会产生新生儿自身免疫性疾病。这或许可以解释为什么自身抗体阳性的母亲不会患自身免疫性疾病而其后代却患上NLE，和为什么抗SSA/SSB抗体阳性母亲的后代中，NLE患儿只占2%。

(4)固有免疫和NLE:已有研究提出Toll样受体(Toll-Iike-receptor，TLR)可能参与系统性红斑狼疮的病发。Toll样受体为模式识别型受体(pattemrecognitionreceptors)，是固有免疫的一部分，能够对外来抗原产生迅速、广泛但相对较弱且不特异的应对。正常情况下TLR存在于胞内，不与循环中的抗原成份接触，但新生儿的免疫系统尚不成熟，可有特殊情况产生。

在NLE中，RoRNP复合物在凋亡进程中迁移到细胞表面，与来自母体的自身抗体反应，抗原抗体复合物被转运至胞内活化TLR7，随之激活本身反应B细胞，最后在干扰素d的作用下激活巨噬细胞，产生致纤维化物资，随之引诱TGF-a和ET-1的构成，参与到心脏纤维化的进程中。抗疟药如羟氯喹可抑制TLR7，或许可以解释为何HCQ对NLE有预防作用。

(5)遗传和宿主因素：抗SSA/SSB抗体阳性的母亲，其后代NLE的发病率为1%~2%，但如果该母亲已有一个NLE患儿，其下一胎患NLE的几率是之前的10倍(17%)。年，Siren等发现HLA与新生儿狼疮心脏病相干。他们选取了24例CHB患儿及其母亲作为实验组，对比组来自于骨髓捐献中心和生前健康的器官捐献者。结果发现，CHB患儿确切从母亲那里继承了某些特定基因，如HLADQBl*03/04，提示该基因可能为CHB的易感基因。

Siren还发现超过30%的CHB患儿的母亲在DR和DQ位点具有相同的等位基因，并且CHB患儿中HLA-Cw3含量显著增高。有学者还发现这些患儿中来自于父亲的HLA-DRB1*04增多，提示父亲对NLE心脏伤害的病发可能也有贡献。一个GWAS研究发现6p21和21q22可作为NLE的风险等位基因，它们所在区域存在调理免疫、凋亡、纤维化、T细胞和干扰素的基因近端。非HLA基因包括ST8SIA2，CSMD1，ITGA1，被认为与NLE的心脏表现相干。

无临床症状但抗SSA抗体高滴度阳性的母亲生下NLE患儿后终究进展为SLE，被认为与IRF5基因有关。对NLE患儿的母亲及祖父母等位基因TNFa-(rs)和c60rfl0(rs)位点进行传递不平衡测试(TDT)时发现，虽然NLE祖父母患自身免疫病风险较低且基因变异较少，但这些无症状的祖母将风险等位基因TNFa-(OR6.67，P=3.93×)和c6orfl0(OR35.0,P=3.74×)过度传输给NLE母亲。

而NLE母亲在这两个等位基因有显著的变异频率。表明NLE可能是遗传基因通过几代发展的结果。遗传和环境在NLE病发机制中的作用仍有待进一步的研究。

3．临床表现：对国内至年94例NLE患儿（男：女=48:46）的研究显示：皮疹、心脏、血液、肝脏伤害的发生率为77.7%、24.5%、46.8%、31.9%。回顾中、日、美、泰4国有关NLE临床表现的研究发现，中国和日本等亚洲国家报导的NLE患儿多以皮肤表现为主，心脏传导阻滞发生率仿佛低于美国，提示NLE的临床表现存在地域差异，或许与种族有关。

(1)皮肤表现：NLE的特点性皮损为眶周融会性、鳞屑样红斑，称为“猫头鹰眼”(owleyes)或“浣熊眼”(raccooneyes)。皮损常在出身后4~6周出现，好发于暴光部位如头脸部，也可累及躯干和四肢。

(2)皮肤外表现：

①心脏：最常见的心脏受累情势为先天性心脏传导阻滞，通常从妊娠期第4个月开始出现，一旦构成，不可逆转。心肌病变也有报导。其他文献中描写的心脏受累还包括心房增大、房间隔缺损、室间隔缺损、卵圆孔未闭等结构异常，这些心脏异常表现是不是与抗SSA抗体相干，发生率是不是高于正常人群，目前尚缺少确切数据。

②肝胆系统：来源于美国新生儿狼疮研究注册中心(RRNL)的数据表明，10%的NLE患儿有肝胆系统受累表现，常与皮肤或心脏病变共存，主要有3种临床表型：宫内或出身后即出现的严重肝脏衰竭，组织学表现为铁的沉积，从而也称为“新生儿血色病”；出身后数周出现的胆汁淤积和结合胆红素升高为主的高胆红素血症；出身后数周或数月内出现的短暂性转氨酶升高。

③血液系统：最常见的血液系统受累为血小板减少。其余两系或3系减低也有报导。大多为1过性。

④其他系统：在NLE的远期视察中发现患儿有行动异常、抑郁、焦虑、发育缓慢、学习、听力、语言问题等神经系统表现，一些不常见的并发症如脊髓病变、血管病变、先天性肾病综合征等也有少数报导。

4．医治及预后：

(1)孕期管理：

①孕前筛查：常规的孕前筛查项目不包括自身抗体。如果孕母得了抗SSA抗体相干疾病如干燥综合征、SCLE、SLE或有光过敏、口眼干、关节炎等症状，应筛查自身抗体。

②孕期监控：如母亲的自身抗体阳性，尤其是抗SSA/SSB抗体阳性，其后代患新生儿狼疮的风险增高。此类母亲应在孕期更加频繁地监测胎儿的心脏传导情况。虽然目前还没有官方指南指点胎儿心脏传导阻滞的筛查方式和频率，我们建议于孕周间每周筛查胎儿心脏超声，尔后每2周筛查胎儿心脏超声至孕34周。

孕周为胎儿心脏传导的易损期。在此期间，窦律可在7d内发展为完全性的传导阻滞。至孕26~30周，新发的传导阻滞就很少见了，孕30周后更加罕见。低危妊娠的常规产检时如果发现胎儿心动过缓，一定要除外有没有NLE可能。

③CHB的预防性医治：心脏传导阻滞为NLE的严重并发症，因此如何预防CHB是我们